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Information professionnelle sur Claromycine® 250/500:Spirig HealthCare AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principe actif: Clarithromycinum.
Excipients: Vanillium; Color.: E104; excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé à 250 mg et 500 mg de clarithromycine.

Indications/Possibilités d’emploi

Claromycine est indiqué dans les infections suivantes provoquées par des agents sensibles à la clarithromycine:
Infections des voies respiratoires
Comme par ex. bronchite aiguë et chronique, broncho-pneumonie, pneumonie, pneumonie atypique, pneumonie due à Legionella pneumophila, pour autant que la gravité de l'état ne nécessite pas un traitement parentéral (en ce qui concerne la détermination de la sensibilité, voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
Infections affectant la région de la gorge, du nez, de l'oreille
Comme par ex. pharyngite, sinusite. En ce qui concerne l'otite, on ne dispose pas d'expériences chez des adultes.
Infections de la peau
Infections légères et superficielles, comme par exemple impétigo, érysipèle, folliculite, furonculose, abcès, infections de plaies circonscrites, phlegmons (en ce qui concerne la détermination de la sensibilité, voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
Infections dues à des mycobactéries non tuberculeuses du groupe de Mycobacterium avium chez les patients infectés par le VIH
Traitement d'infections disséminées à Mycobacterium avium ou intracellulare.
Prévention d'infections à Mycobacterium avium ou intracellulare chez les patients infectés par le VIH dont le nombre de lymphocytes CD4 est inférieur à 100/mm³.
Chez l'enfant, il n'est pas certain qu'un traitement prolongé avant la fin de la croissance osseuse soit inoffensif. Il faut donc mettre en balance le bénéfice escompté et le risque de perturbation de la croissance osseuse.
Domaine gastro-intestinal
En association avec l'oméprazole (un inhibiteur de la sécrétion gastrique), pour éradiquer Helicobacter pylori, afin de diminuer le taux de récidive des ulcères duodénaux (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Il convient de respecter les recommandations officielles concernant une utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier les recommandations d'utilisation visant à une limitation de l'augmentation du nombre de résistances.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
L'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans:
Chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans, la posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 250 mg toutes les 12 heures (2× 1 comprimé = 500 mg/jour).
Selon la gravité de l'infection, on peut porter la posologie à 1 g/jour, en prescrivant soit 500 mg (2 comprimés à 250 mg) toutes les 12 heures, soit 1 comprimé à 500 mg toutes les 12 heures.
En cas de perturbation modérée à sévère de la fonction rénale (clearance de la créatinine <30 ml/min), il faut, dans la mesure du possible, diminuer la posologie de moitié, c'est-à-dire prescrire 250 mg une fois par jour ou 250 mg 2 fois par jour si l'infection est grave, et ne pas poursuivre le traitement pendant plus de 14 jours.
Posologie en cas d'infection à mycobactérie non tuberculeuse chez les patients infectés par le VIH
A titre curatif: Administrer Claromycine en association avec d'autres substances actives sur les mycobactéries.
En cas d'infection à mycobactérie non tuberculeuse du groupe de Mycobacterium avium chez des patients infectés par le VIH, la posologie recommandée est de 500 mg 2 fois par jour (1000 mg/jour), c'est-à-dire 1 comprimé pelliculé de Claromycine 500 mg 2 fois par jour. En cas d'amélioration clinique ou bactériologique, poursuivre le traitement régulièrement.
A titre préventif: la posologie recommandée est de 500 mg 2 fois par jour.
Eradication de Helicobacter pylori
La posologie journalière recommandée pour éradiquer Helicobacter pylori est de 2× 500 mg de Claromycine, en combinaison avec 2× 1000 mg d'amoxicilline et 1–2× 20 mg d'oméprazole, pendant 7–10 jours.
Claromycine peut être pris indépendamment des repas, c'est-à-dire à jeun ou lors des repas.
Enfants de moins de 12 ans
Claromycine comprimés pelliculés ne sont pas adapté au traitement d'enfants de moins de 12 ans. Une forme pédiatrique spéciale (suspension pédiatrique) est disponible pour le traitement des enfants.

Contre-indications

Ne pas administrer Claromycine en cas d'hypersensibilité connue aux macrolides ou à un des excipients contenus dans Claromycine.
Normalement, la clarithromycine ne traverse pas la barrière hématoencéphalique; Claromycine n'est donc pas indiqué en cas d'infection du système nerveux central.
L'administration simultanée de clarithromycine avec de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de la quétiapine et de la terfénadine est contreindiquée, car elle peut entraîner une prolongation de QT et des arythmies, tachycardies ventriculaires, fibrillations ventriculaires et torsades de pointes incluses (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de clarithromycine avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. ergotamine ou dihydroergotamine) est contre-indiquée parce que pouvant entraîner une intoxication ergotaminique aiguë (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
L'administration concomitante de clarithromycine et de préparations orales à base de midazolam est contre-indiquée (voir «Interactions»).
La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients avec antécédents d'allongement du QT (allongement du QT congénital ou acquis) ou de tachycardie ventriculaire, torsades de pointes incluses (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une hypokaliémie (risque d'allongement du QT).
La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère accompagnée d'une insuffisance rénale.
La clarithromycine ne doit pas être prise en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines) métabolisés en large mesure par le CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine), en raison de l'augmentation du risque de myopathies, y compris de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Le traitement par ces médicaments doit être interrompu pendant le traitement par la clarithromycine.
La clarithromycine (et autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P) ne doit pas être administrée concomitamment à la colchicine (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
L'administration concomitante de clarithromycine et de ticagrélor ou de ranolazine est contre-indiquée.

Mises en garde et précautions

Comme la clarithromycine est essentiellement éliminée par le foie, il faut assurer une surveillance soigneuse en cas de perturbation grave de la fonction hépatique. On a rapporté des altérations de la fonction hépatique, incluant des enzymes hépatiques augmentées ainsi que des hépatites hépatocellulaires et/ou cholestatiques avec ou sans ictère, sous traitement avec la clarithromycine. Cette altération de la fonction hépatique peut être grave et est généralement réversible. On a rapporté certains cas d'altération de la fonction hépatique à issue mortelle, ceux-ci étaient en général en lien avec une grave maladie sousjacente et/ou une médication concomitante. Si des signes/symptômes d'une hépatite, tels qu'anorexie, ictère, urine foncée, prurit ou abdomen douloureux apparaissent, le traitement par la clarithromycine doit être immédiatement interrompu.
En cas d'altération grave de la fonction rénale, il faut, le cas échéant, ajuster la posologie (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
On a rapporté des cas isolé de patients chez lesquels une myasthénie grave a empiré dans le cadre du traitement à la clarithromycine.
Comme avec les autres antibiotiques, un traitement prolongé peut favoriser la prolifération de germes et de champignons non sensibles. S'il apparaît une telle surinfection, il faut immédiatement initier un traitement adéquat. L'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée lors de l'emploi de pratiquement tous les antibiotiques, y compris les macrolides; la sévérité des cas peut varier de minime à très grave (mettant en jeu le pronostic vital).
Un traitement aux antibiotiques influence la flore intestinale normale, ce qui peut entraîner une prolifération excessive de C. difficile. Sous presque tout antibiotique, dont la clarithromycine, des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportées. Le degré de sévérité peut aller d'une diarrhée légère jusqu'à une colite à issue fatale.
La possibilité d'une DACD doit être considérée chez tout patient souffrant de diarrhée après un traitement aux antibiotiques. Une évaluation soigneuse de l'histoire médicale est nécessaire, étant donné qu'il existe des rapports de DACD survenues plus de 2 mois après l'administration de l'antibiotique.
L'apparition d'une diarrhée sévère et durable pendant ou après un traitement par Claromycine pourrait être un symptôme d'une colite pseudo-membraneuse. Dans un tel cas, il faut immédiatement arrêter l'administration de Claromycine et initier un traitement approprié. Les agents inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (cf. «Effets indésirables»).
Une résistance croisée entre la clarithromycine et d'autres macrolides est possible. L'emploi d'une thérapie antimicrobienne, telle que p.ex., la clarithromycine, pour le traitement d'une infection à H. pylori peut entraîner la sélection d'organismes résistants aux médicaments.
Pneumonie
Considérant la résistance en augmentation de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important de tester la sensibilité, si la clarithromycine est utilisée pour le traitement d'une pneumonie non nosocomiale. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être utilisée en association avec un autre antibiotique indiqué.
Infections de la peau et des parties molles
Ces infections sont souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. C'est pourquoi il est important de tester leur sensibilité. Si des antibiotiques bêta-lactamines ne peuvent pas être employés (p.ex. pour cause d'allergie), d'autres antibiotiques tels que la clindamycine peuvent être le traitement de premier choix. Actuellement, les macrolides ne jouent un rôle que dans quelques infections de la peau et des parties molles, comme les infections causées par Corynebacterium minutissimum (érythrasma), l'acné, l'érysipèle et dans des situations où la pénicilline ne doit pas être employée.
En cas de grave réaction aiguë d'hypersensibilité comme anaphylaxie, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome d'hypersensibilité (DRESS) et purpura d'Henoch-Schönlein, la clarithromycine doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence adéquat initié.
La clarithromycine est un inhibiteur puissant du cytochrome P-450 3A4, connu pour métaboliser de nombreux médicaments. Une prudence particulière est de mise lors de l'administration concomitante de médicaments dont le métabolisme passe par l'isoenzyme 3A4 et dont les effets indésirables peuvent être sérieux lorsque leurs taux plasmatiques sont élevés. Des contrôles du dosage plasmatique sont éventuellement à prévoir durant le traitement (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Prolongation de l'intervalle QT
Sous traitement par les macrolides, y compris la clarithromycine, une prolongation de la repolarisation cardiaque et un allongement de l'intervalle QT ont été observés, ce qui peut entraîner des troubles du rythme cardiaque et des torsades de pointes (voir «Effets indésirables»). Etant donné que les situations suivantes peuvent augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque (y compris des torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants:
·Patients présentant une cardiopathie coronarienne, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement pertinente.
·Patients présentant des troubles électrolytiques tels qu'hypomagnésémie. La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients atteints d'hypokaliémie (voir «Contre-indications»).
·Patients qui prennent concomitamment d'autres médicaments associés à un allongement du QT (voir «Interactions»).
·L'administration concomitante de clarithromycine et d'astémizole, de cisapride, de pimozide et de terfénadine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
·La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients présentant un allongement congénital ou acquis du QT ou une arythmie ventriculaire dans l'anamnèse (voir «Contreindications»).
Colchicine
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, une toxicité liée à la colchicine a été rapportée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine; cette toxicité touche particulièrement les patients âgés et les patients insuffisants rénaux. Des cas de décès ont été notifiés pour quelques-uns de ces patients (voir «Interactions»). L'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Benzodiazépines triazoliques
La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de benzodiazépines triazoliques, comme le triazolam, le midazolam par voie intraveineuse et l'alprazolam (voir «Interactions»).
Médicaments ototoxiques
La prudence est de mise lors de l'utilisation concomitante de clarithromycine et de médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides. Les fonctions vestibulaires et auditives doivent être contrôlées pendant et après le traitement.
Antidiabétiques oraux/insuline
L'utilisation concomitante de clarithromycine et d'antidiabétiques oraux (par ex. sulfonylurées) et/ou d'insuline peut conduire à une hypoglycémie sérieuse (voir «Interactions»). Un contrôle étroit de la glycémie est recommandé.
Anticoagulants oraux
Il existe un risque d'hémorragies sévères et d'augmentation significative de l'INR et du temps de prothrombine, lorsque la clarithromycine est utilisée en même temps que la warfarine. Il faut contrôler et surveiller fréquemment l'INR et le temps de prothrombine chez les patients qui prennent en même temps de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (statines)
L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La prudence est recommandée lors d'une prescription de clarithromycine simultanément avec d'autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de la prise concomitante de clarithromycine et de statines. Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'une myopathie.
Dans les situations ne permettant pas d'éviter l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'une statine, il est recommandé de prescrire la plus faible dose autorisée de la statine.
L'utilisation d'une statine non métabolisée par la CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée (voir «Interactions»).

Interactions

Interactions observées
Des interactions ont été observées lors de l'utilisation concomitante de clarithromycine et des substances suivantes:
Médicaments dont l'utilisation est contre-indiquée en raison d'éventuelles fortes interactions
Cisapride, pimozide, terfénadine
Les taux sériques de ces substances sont plus élevés lors de l'utilisation simultanée de clarithromycine, ce qui peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et des arythmies, y compris tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointe. C'est pourquoi l'association de cisapride, pimozide ou terfénadine et de clarithromycine est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
En cas de traitement associant l'érythromycine ou la clarithromycine à l'ergotamine ou à la dihydroergotamine, on a observé chez certains patients une toxicité aiguë de l'ergotamine, caractérisée par des vasospasmes périphériques sévères, des dysesthésies, une ischémie des extrémités et d'autres tissus, incluant le système nerveux central. L'administration de clarithromycine en association avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle est donc contre-indiquée (voir également «Contre-indications»).
Lovastatine, simvastatine
L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir «Contre-indications») car ces statines sont métabolisées dans une large mesure par le CYP3A4. Leur utilisation simultanée avec la clarithromycine entraîne une augmentation de leur concentration plasmatique, ce qui engendre un risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés dans le cadre d'une prise concomitante de clarithromycine et de ces statines (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par la clarithromycine est indispensable, l'administration de lovastatine ou de simvastatine doit être interrompue pendant la durée de ce traitement.
Ticagrélor, ranolazine
L'administration concomitante de clarithromycine avec les substrats du CYP3A4 ticagrélor ou ranolazine est contre-indiquée car une telle utilisation simultanée peut entraîner une augmentation considérable de l'exposition au ticagrélor ou à la ranolazine (voir «Interactions» et «Contre-indications»).
Midazolam oral
Lors de l'administration concomitante de midazolam oral et de comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l'ASC du midazolam a augmenté de 7 fois. (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration concomittante de midazolam oral et de clarithromycine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Influence d'autres médicaments sur la clarithromycine
Les inducteurs du CYP3A (p.ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, hypericum) peuvent induire le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut entraîner des taux subthérapeutiques de clarithromycine, avec une efficacité réduite. Il peut en outre s'avérer nécessaire de surveiller les taux plasmatiques des inducteurs du CYP3A, ceux-ci pouvant être augmentés en raison de l'inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir aussi dans l'information professionnelle correspondante de l'inhibiteur du CYP3A4 utilisé). L'administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine a conduit à des taux sériques augmentés de rifabutine et diminués de clarithromycine conjointement à un risque augmenté d'uvéite.
L'administration simultanée de clarithromycine avec des substances inhibant plus fortement encore l'isoenzyme CYP3A4 peut entraîner une diminution du métabolisme de la clarithromycine (voir «Ritonavir»).
Une influence sur les concentrations plasmatiques de clarithromycine est connue ou suspectée pour les médicaments suivants. On considérera par conséquent une adaptation de la dose de clarithromycine ou un traitement alternatif.
Éfavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine
Les inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 – par exemple éfavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine – peuvent accélérer la métabolisation de la clarithromycine et baisser de cette façon le taux plasmatique de clarithromycine tout en augmentant le taux plasmatique de 14-OH-clarithromycine (dérivé également microbiologiquement actif). Étant donné que la clarithromycine et la 14-OH-clarithromycine n'ont pas la même activité microbiologique contre les différentes bactéries, le succès thérapeutique souhaité peut être compromis par l'administration d'inducteurs des enzymes.
Etravirine
L'étravirine réduit la disponibilité de la clarithromycine, toutefois la concentration du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, est augmentée. La 14-OH-clarithromycine présentant une efficacité réduite contre le groupe de Mycobacterium avium, l'efficacité contre cet agent pathogène peut être modifiée. Par conséquent des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement d'infections au groupe de Mycobacterium avium.
Fluconazole
Chez 21 sujets sains traités au fluconazole 200 mg par jour en association avec de clarithromycine 500 mg deux fois par jour, la concentration minimale de clarithromycine a augmenté de 33% et l'AUC0–12 a augmenté de 18%. Les taux de 14-OH clarithromycine à l'état d'équilibre n'ont pas été significativement modifiés. Un ajustement de la dose de clarithromycine n'est pas nécessaire.
Ritonavir
Dans une étude pharmacocinétique, un traitement associant 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures à 200 mg de ritonavir toutes les 8 heures a induit une importante inhibition du métabolisme de la clarithromycine, se traduisant par des augmentations de la Cmax de 31%, de la Cmin de 182% et de l'aire sous la courbe des concentrations sanguines (AUC) de 77%. La formation de 14-OH clarithromycine a été complètement inhibée.
Toutefois, parce que la marge thérapeutique de la clarithromycine est large, une diminution de la dose orale à 2× 250 mg ou à 2× 500 mg chez les patients dont la fonction rénale est normale, ne devrait pas être nécessaire.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la dose de clarithromycine doit être diminuée de moitié lors d'une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min et diminuée des trois quarts lors d'une clairance de la créatinine <30 ml/min. Les doses de clarithromycine ne doivent pas dépasser 1 g par jour lors d'administration simultanée avec le ritonavir.
Chez les patients avec une insuffisance rénale, des adaptations similaires de la dose doivent être considérées si le ritonavir est utilisé comme renforçateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de la protéase VIH, atazanavir et saquinavir inclus (Voir ci-dessous sous «Interactions bidirectionnelles»).
Influence de la clarithromycine sur d'autres médicaments
Interaction au niveau du CYP3A
On sait que la clarithromycine inhibe le métabolisme médicamenteux au niveau du CYP3A. Par conséquent, l'administration de clarithromycine en association avec des médicaments qui sont des substrats connus du CYP3A entraîne une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer et prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables.
La prudence est de mise lors d'une utilisation de clarithromycine chez les patients traités par un autre médicament dont on sait qu'il s'agit d'un substrat du CYP3A, surtout si ce substrat du CYP3A présente une marge thérapeutique étroite (comme par exemple la carbamazépine) et/ou est très fortement métabolisé par voie de cette enzyme.
Lors d'une prise de clarithromycine en association avec un des médicaments suivants, on adaptera la dose ou le schéma posologique du médicament en question ou surveillera si possible étroitement sa concentration sérique.
Carbamazépine
L'administration de doses uniques de carbamazépine et de clarithromycine conduit à des concentrations plasmatiques de carbamazépine plus élevées. Envisager le dosage plasmatique des taux de carbamazépine.
Quinidine, disopyramide
Des cas de torsades de pointe ont été observés lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de quinidine ou disopyramide. Lors d'une telle administration concomitante, les tracés électrocardiographiques doivent être examinés pour détecter d'éventuels allongements du QTc. Les dosages plasmatiques de ces médicaments doivent être contrôlés durant un traitement par clarithromycine.
Il existe des rapports postcommercialisation d'hypoglycémie (dans certains cas sérieuse) lors d'une administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. La glycémie doit par conséquent être surveillée étroitement lors d'une co-administration de clarithromycine et de disopyramide.
Hypoglycémiants oraux/insuline
L'administration concomitante de clarithromycine, de sulfonylurée et/ou d'une insuline peut entraîner une hypoglycémie sévère. À cause des effets inhibiteurs de la clarithromycine sur l'enzyme CYP3A, une administration concomitante de clarithromycine et de médicaments hypoglycémiants métabolisés par l'enzyme CYP3A (par exemple natéglinide ou répaglinide) peut entraîner une hypoglycémie. Un contrôle étroit de la glycémie est recommandé.
Didanosine
Aucune modification de la pharmacocinétique de la didanosine statistiquement significative n'a été observée lors du traitement associant les comprimés de clarithromycine à la didanosine chez des patients adultes infectés par le VIH.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase
Dans des cas rares, une rhabdomyolyse a été observée lors de l'administration concomitante de clarithromycine et d'inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase comme la lovastatine et la simvastatine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La prudence est de rigueur lors d'une prescription concomitante de clarithromycine et d'autres statines, étant donné que des cas de rhabdomyolyse ont également été rapportés dans le cadre de telles utilisations simultanées. Dans les situations ne permettant pas d'éviter l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'une statine, il est recommandé de prescrire la plus faible dose autorisée de la statine.
L'utilisation d'une statine métabolisée indépendamment du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
Les patients doivent être surveillés quant à l'apparition de signes et symptômes d'une myopathie.
Une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine a été mesurée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et d'atorvastatine.
Oméprazole
Une augmentation des concentrations plasmatiques d'oméprazole à l'état d'équilibre a été observée après administration combinée de 3× 500 mg de clarithromycine et de 1× 40 mg d'oméprazole par jour chez des adultes en bonne santé (augmentation de la Cmax de 30%, de l'AUC0–24 de 89% et de la T½ de 34%). La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 après administration unique d'oméprazole et de 5,7 après administration associant oméprazole et clarithromycine.
Anticoagulants oraux
Des rapports spontanés indiquent que l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'anticoagulants oraux peut renforcer l'effet des anticoagulants oraux. Le temps de prothrombine doit être soigneusement surveillé chez les patients prenant en même temps de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.
Ranitidine-bismuth-citrate
L'administration associant clarithromycine et ranitidine-bismuth-citrate a conduit à une augmentation des taux de ranitidine (57%), une augmentation des concentrations minimales de bismuth (48%) et une augmentation des taux de 14-OH clarithromycine (31%). Ces effets étaient toutefois sans pertinence clinique.
Théophylline
Une augmentation du taux de théophylline a été observée lors de l'administration simultanée de clarithromycine et de théophylline. Le dosage plasmatique de la théophylline doit être pris en considération chez les patients recevant des doses élevées de théophylline.
Toltérodine
La voie de métabolisation primaire de la toltérodine s'effectue au niveau de l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Dans un sous-groupe de la population sans CYP2D6, la métabolisation s'effectue essentiellement par voie du CYP3A. Dans cette population, l'inhibition du CYP3A entraîne une augmentation significative des concentrations sériques de toltérodine. Une réduction de la dose de toltérodine dans ce sous-groupe peut devenir nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A tels que par exemple la clarithromycine.
Sildénafil, tadalafil, vardénafil
Ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont entièrement ou partiellement métabolisés par voie du CYP3A4, laquelle peut cependant être inhibée par la clarithromycine administrée de façon concomitante. Une administration concomitante de ces médicaments entraîne probablement une exposition accrue à l'inhibiteur de la phosphodiestérase. Une réduction de la dose sera considérée pour le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil lors d'une administration concomitante de clarithromycine.
Benzodiazépines de type triazolam (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)
Lors d'une administration concomitante de midazolam et de comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l'AUC du midazolam a augmenté de 2,7 fois après une administration intraveineuse. Lors d'une administration intraveineuse de midazolam au cours du traitement à la clarithromycine, le patient doit être surveillé étroitement pour que la dose puisse être adaptée au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). En raison de l'éviction éventuelle de l'élimination présystémique, la résorption du midazolam par la muqueuse buccale entraîne probablement plutôt des réactions semblables à celles observées suite à une administration intraveineuse que celles observées après administration orale.
Les mêmes mesures de précaution s'appliquent également lors d'une administration d'autres benzodiazépines métabolisées par voie du CYP3A, y compris triazolam et alprazolam. Pour les benzodiazépines non métabolisées par voie du CYP3A (témazépam, térazépam, lorazépam), une interaction avec la clarithromycine est improbable.
Il existe des rapports post-marketing signalant des interactions et des perturbations du système nerveux central (par exemple somnolence et désorientation) dans le cadre d'une administration concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est donc recommandé d'observer les patients pour détecter d'éventuels effets pharmacologiques accrus sur le SNC.
Antipsychotiques atypiques métabolisés par CYP3A
Des rapports spontanés indiquent que l'utilisation concomitante de clarithromycine et d'antipsychotiques atypiques métabolisés par CYP3A, p.ex. la quétiapine, peut entraîner plus d'effets secondaires. Une utilisation concomitante de clarithromycine avec de tels médicaments n'est pas recommandée ou est, p.ex. pour la quétiapine, contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).
Interactions bidirectionnelles
Itraconazole
Aussi bien la clarithromycine que l'itraconazole sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. La clarithromycine peut faire augmenter la concentration plasmatique d'itraconazole et vice-versa. Pour détecter les signes éventuels d'effets pharmacologiques accentués ou prolongés, on surveillera étroitement les patients qui prennent à la fois de la clarithromycine et de l'itraconazole.
Saquinavir
Aussi bien la clarithromycine que le saquinavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et de saquinavir (capsule de gélatine molle, 1200 mg 3× par jour) chez 12 sujets sains a résulté en une disponibilité systémique (AUC) du saquinavir augmentée à 177% à l'état d'équilibre et à une concentration maximale (Cmax) du saquinavir augmentée à 187% en comparaison avec le saquinavir en monothérapie. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la clarithromycine ont été augmentées d'environ 40% en comparaison avec la clarithromycine en monothérapie. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire si les deux médicaments sont pris de façon concomitante pour une durée limitée dans le cadre des puissances de dosage et formes galéniques examinées. Les observations faites dans les études d'interactions médicamenteuses avec les capsules de gélatine molle ne sont pas forcément applicables à l'utilisation du saquinavir sous forme de capsules de gélatine rigide. Les observations faites dans les études d'interactions médicamenteuses avec le saquinavir non boosté ne sont pas forcément applicables aux effets obtenus avec l'association saquinavir/ritonavir. Si le saquinavir est administré en association avec le ritonavir, il faut tenir compte des effets éventuels du ritonavir sur la clarithromycine (voir la section sur le «Ritonavir»).
Atazanavir
Aussi bien la clarithromycine que l'atazanavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A et peuvent interagir dans le sens d'une réaction pharmacocinétique bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg 2× par jour) et d'atazanavir (400 mg 1× par jour) a entraîné un doublement de l'exposition à la clarithromycine et une réduction de 70% de l'exposition à la 14(R)-hydroxyclarithromycine, avec une augmentation de 28% de l'AUC de l'atazanavir. En raison de la grande marge thérapeutique de la clarithromycine, une réduction de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75% à l'aide de formes galéniques appropriées (par exemple suspension). La dose journalière maximale de 1 g de clarithromycine ne doit pas être dépassée lors d'une prise concomitante d'inhibiteurs de la protéase.
Antagonistes calciques
La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clarithromycine et d'antagonistes calciques métabolisés par la CYP3A4 (par ex. vérapamil, amlodipine, diltiazem), étant donné qu'il existe un risque d'hypotension. Les concentrations plasmatiques de la clarithromycine et des antagonistes calciques peuvent être augmentées par l'interaction.
Une hypotension, des bradyarythmies et une acidose lactique ont été observées chez des patients qui prennent simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.
Autres
De plus, des interactions se traduisant par une augmentation des taux sériques des substances suivantes ont été signalées: alfentanil, bromocriptine, ciclosporine, cilostazol, hexobarbital, méthylprednisolone, phénytoïne, tacrolimus, acide valproïque, vinblastine.
Aminosides
La prudence est de rigueur lors d'une utilisation concomitante de clarithromycine et d'agents ototoxiques, en particulier avec les aminosides (voir «Mises en garde et précautions»).
Colchicine
La clarithromycine, par inhibition du CYP3A et du transporteur d'efflux de glycoprotéine P (PgP) et par augmentation de l'absorption de la colchicine, accroît la biodisponibilité orale de la colchicine. En particulier dans les cas où une limitation de la fonction rénale limite l'élimination rénale de la colchicine, cela peut entraîner une accumulation toxique de colchicine avec aplasie médullaire, pancytopénie et, dans des cas rares, décès. L'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Digoxine
La digoxine est probablement un substrat de la glycoprotéine P (PGP, un transporteur d'efflux), la clarithromycine est un inhibiteur de la PGP. Lors d'une administration concomitante de digoxine et de clarithromycine, l'inhibition de la PGP peut entraîner une exposition accrue à la digoxine. Des concentrations sériques accrues de digoxine ont été rapportées dans le cadre de la surveillance post-marketing. Chez certains patients, on a constaté des symptômes cliniques évoquant une intoxication à la digoxine, y compris arythmies éventuellement sérieuses, voire mortelles. Les taux sériques de digoxine doivent être soigneusement surveillés chez les patients traités simultanément à la digoxine et à la clarithromycine.
Zidovudine
L'administration orale concomitante de comprimés de clarithromycine et de zidovudine à des patients adultes infectés par le VIH peut induire une diminution de la concentration plasmatique de zidovudine à l'état d'équilibre. Comme la clarithromycine semble modifier la résorption de la zidovudine administrée en même temps par voie orale, cette interaction peut être pratiquement évitée en respectant un intervalle de 1 à 2 heures entre la prise de chacun de ces deux médicaments.
Phénytoïne et valproate
Des annonces spontanées et des rapports publiés relèvent des interactions d'inhibiteurs du CYP3A, clarithromycine incluse, avec des médicaments (p.ex. phénytoïne, valproate) pour lesquels une métabolisation par le CYP3A n'était pas attendue. La détermination du taux sérique de ces médicaments est recommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine. Des taux sériques augmentés ont été rapportés.
Interactions théoriquement possibles
Les taux sériques des substances suivantes, administrées en même temps, peuvent être augmentés:
Astémizole
Les interactions entre l'érythromycine et l'astémizole pouvant conduire à un allongement de l'intervalle QT et à des torsades de pointes sont connues. Etant donné la similitude structurelle entre la clarithromycine et l'érythromycine et leur affinité similaire pour les isoenzymes de la famille CYP3A, un traitement associant astémizole et clarithromycine est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
Remarque
D'autres interactions avec des médicaments fréquemment utilisés pour le traitement de patients porteurs du VIH n'ont pas été vérifiées mais sont possibles et doivent être prises en compte lors d'un traitement associé.

Grossesse/Allaitement

Les expériences sur l'utilisation de la clarithromycine pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Des indices issus de l'expérimentation animale suggèrent des effets délétères sur le foetus (effets embryo- et foetotoxiques après administration orale de clarithromycine). C'est pourquoi Claromycine ne doit pas être administré, sauf nécessité absolue. Lorsqu'une grossesse débute pendant un traitement par Claromycine, la patiente doit être informée des dangers potentiels encourus par le foetus (voir «Données précliniques»).
La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel. A la posologie de 250 mg de clarithromycine 2 fois/jour, la concentration de clarithromycine y atteint 25% de la concentration sérique, celle de son métabolite, le 14-hydroxy clarithromycine, atteint 75% de la concentration sérique. C'est pourquoi la mère s'abstiendra d'allaiter pendant le traitement par Claromycine ainsi que un jour après l'arrêt du traitement (risque de colonisation par des levures, diarrhée et possibilité de sensibilisation).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de ses effets secondaires possibles, ce médicament peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Effets indésirables observés lors d'études cliniques menées avec la clarithromycine comprimés pelliculés
Au cours d'études cliniques contrôlées portant sur la clarithromycine en comprimés pelliculés (études de phase III pour toutes les indications, [n= 3437]), les effets indésirables suivants ont été rapportés chez plus de 1% des patients inclus aux études. Les effets indésirables sont énumérés dans le tableau ci-dessous par classe d'organe et par fréquence en pourcentage (très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100 et <1/10; occasionnel ≥1/1000<1/100).
Récapitulatif des effets indésirables lors des études cliniques avec la clarithromycine comprimés pelliculés

Classe d'organes

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Occasionnel

Candidose (candidose orale et génitale incluses), infection vaginale.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Occasionnel

Leucopénie, neutropénie, éosinophilie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel

Anorexie, perte d'appétit.

Troubles psychiatriques

Fréquent

Insomnie.

Occasionnel

Etats anxieux.

Troubles du système nerveux

Fréquent

Céphalées (2%).
Obnubilation (1%), modifications du goût (1%).

Occasionnel

Vertiges, tremblements, somnolence.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Occasionnel

Acouphènes, troubles auditifs.

Troubles cardiaques

Occasionnel

Intervalle QT prolongé, palpitations.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent

Nausées (3%), diarrhée (3%), dyspepsie (2%), douleurs abdominales (2%).
Vomissements (1%)

Occasionnel

Glossite, stomatite, gastrite, constipation, sécheresse buccale, renvois, ballonnements.

Troubles hépato-biliaires

Occasionnel

Cholestase, hépatite, gamma-glutamyltransférase élevée.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent

Prurit (1%), rash, transpiration élevée.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent

Asthénie (1%).

Occasionnel

malaise, douleurs thoraciques, frissons, fatigue.

Investigations

Fréquent

Elévation des ALAT (1%), élévation des ASAT (1%).

Occasionnel

Elévation des phosphatases alcalines, élévation de la lactate déshydrogénase.

Effets secondaires observés pendant la surveillance post-marketing ainsi que lors d'études cliniques réalisées après la mise sur le marché pour toutes les formulations contenant de la clarithromycine
Des préparations contenant de la clarithromycine comme substance active sont commercialisées dans différentes compositions et formulations galéniques. Le tableau ci-dessous présente une liste des effets secondaires constatés lors de la surveillance post-marketing de toutes les formulations et formes de clarithromycine, y compris des formulations de clarithromycine à libération retardée. En raison du grand nombre de prescriptions de clarithromycine dans le monde, il n'est pas possible de déterminer une fréquence précise des effets secondaires existants.
Dans les études cliniques portant sur toutes les formes galéniques du médicament, les effets indésirables les plus fréquents ont concerné surtout les voies digestives (10–20%) ainsi que le goût et l'odorat (1–10%).
Récapitulatif des effets indésirables issus de la surveillance post-marketing

Classe d'organes

Effet indésirable

Infections et infestations

Erysipèle.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Agranulocytose, thrombopénie, anémie hémolytique.

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques comme urticaire, prurit et manifestations cutanées modérées (éruption, éruption maculo-papillaire) (1,1%) jusqu'à anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (sous clarithromycine par voie orale), angiœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie chez des patients traités simultanément par des hypoglycémiants métabolisés par l'enzyme CYP3A ou chez des patients traités simultanément par l'insuline (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Troubles psychiatriques

Cauchemars, confusion, désorientation, hallucinations, psychoses, dépersonnalisation, dépression, manie.

Troubles du système nerveux

Convulsions, obnubilation, perte du sens gustatif, perte du sens olfactif, troubles de l'odorat (généralement en association à des troubles du goût), céphalées, paresthésie.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Perte de l'audition, généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Troubles cardiaques

Des cas rares de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire et de torsades de pointe ont été observés sous clarithromycine.

Troubles vasculaires

Hémorragie chez des patients traités concomitamment avec des anticoagulants oraux.

Troubles gastro-intestinaux

Pancréatite, vomissements, coloration des dents (coloration des dents généralement réversible avec un nettoyage dentaire professionnel), nausée, sensation de lourdeur épigastrique (de type crampe dans des cas rares), selles molles et diarrhée, dyspepsie, troubles du goût ainsi que coloration réversible de la langue (sous traitement associant l'oméprazole).
Comme pour d'autres antibiotiques, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a également été rapportée sous clarithromycine (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles hépato-biliaires

Troubles de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques, hépatite hépatocellulaire et/ou cholestatique, avec ou sans ictère.
L'atteinte hépatique peut être grave et est généralement réversible.
Des cas très rares de défaillance hépatique avec issue létale ont été rapportés. En général, ces cas allaient de pair avec une maladie sous-jacente sévère et/ou une comédication. En fonction de la sévérité, un arrêt du traitement par la clarithromycine est nécessaire.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée liée au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), acné, purpura rhumatoïde de Schönlein-Henoch.

Système musculosquelettique (troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os)

Myalgie, rhabdomyolyse (quelques cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsque la clarithromycine avait été administrée en même temps que d'autres médicaments associés à un risque de rhabdomyolyse (par exemple statines, fibrates, colchicine ou allopurinol)), myopathie.

Troubles rénaux et urinaires

Des augmentations du BUN et de la créatinine sérique ont été mesurées rarement et principalement sous hautes doses. Des défaillances rénales sont survenues dans des cas isolés. Un rapport de causalité n'a pas été démontré.
Néphrite interstitielle.

Investigations

INR augmenté, temps de prothrombine prolongé, coloration anormale de l'urine.

Effets indésirables chez les patients traités par hautes doses
Les effets indésirables les plus souvent observés chez les patients traités pendant longtemps par les doses élevées recommandées lors d'infection par M. avium étaient les suivants: nausée, vomissements, troubles du goût (goût amer), douleurs abdominales, diarrhée, rash, ballonnements, céphalées, constipation, troubles de l'audition avec perte partielle de l'audition, généralement réversibles à l'arrêt du traitement et chez 2–3% des patients élévation des transaminases et valeurs des leucocytes et thrombocytes anormalement basses. De plus, ont été rarement observés: dyspnée, insomnie, sécheresse buccale et élévation du BUN.

Surdosage

On peut supposer que la prise de doses trop élevées de clarithromycine provoque des symptômes gastro-intestinaux. Traiter un surdosage par l'élimination rapide de la substance non encore résorbée et mettre en oeuvre des mesures de soutien.
Comme pour les autres macrolides, ni la dialyse péritonéale ni l'hémodialyse ne semblent modifier les taux sériques de clarithromycine.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01FA09
Mécanisme d'action
La clarithromycine (6-O-méthylérythromycine A) est un antibiotique de la famille des macrolides. L'effet antibactérien repose sur une inhibition de la synthèse protéique intracellulaire des bactéries sensibles. La clarithromycine se lie sélectivement aux sous-unités 50 S des ribosomes bactériens, empêchant ainsi la translocation des acides aminés activés.
Pharmacodynamique
La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo aussi bien sur les bactéries de référence que sur des isolats cliniques. Selon la souche testée, la clarithromycine a une activité bactériostatique ou bactéricide. De même, son métabolite 14-hydroxylé (= 14-OH clarithromycine), mis en évidence chez l'être humain et les autres primates, a un effet antibactérien et montre une activité contre Haemophilus influenzae supérieure de 1–2 unités de CMI par rapport à la substance mère. Selon le type de la souche de test analysée, la clarithromycine et son métabolite ont un effet additif, éventuellement synergique. Le métabolite 14 hydroxylé est moins actif que la clarithromycine sur les mycobactéries non tuberculeuses.
L'antibiotique possède également un effet marqué in vitro contre Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, les espèces de Campylobacter; il est bactéricide sur Helicobacter pylori (effet plus prononcé dans un milieu à pH neutre que dans un milieu acide) et est également actif sur Mycobacterium avium et Mycobacterium leprae.
Le spectre antimicrobien in vitro de la clarithromycine englobe:
A. Sensible: CMI90 ≤2 µg/ml
Bacteroides melaninogenicus, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi*, Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Clostridium perfringens, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.
B. Intermédiaire: CMI90 4 µg/ml
Haemophilus influenzae***, Haemophilus parainfluenzae, Mycobacterium avium et intracellulare, Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus**, Staphylococcus epidermidis**.
C. Résistant: CMI90 ≥8 µg/ml
Enterobacteriaceae comme E. coli, Salmonella, Klebsiella entre autres, espèces de Pseudomonas, Mycobacterium tuberculosis.
* IC50 dans le modèle du hamster: 0,02 µg/ml.
** Critères de sensibilité spéciaux suite à une répartition bifocale (voir sous «Valeurs standards pour l'interprétation»), des souches résistantes sont possibles.
*** Les concentrations critiques pour les macrolides et autres antibiotiques apparentés ont été adaptées de sorte à classer la souche sauvage de H. influenzae parmi les germes de sensibilité intermédiaire.
La sensibilité est généralement déterminée par le test de diffusion selon la technique de Kirby-Bauer avec des bandelettes contenant 15 µg de clarithromycine. La corrélation entre les diamètres des zones d'inhibition ainsi obtenus et les valeurs CMI obtenues par tests de dilution est la suivante:
Les concentrations critiques suivantes de CMI qui permettent de distinguer entre organismes sensibles et organismes résistants ont été définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la clarithromycine:

Microorganismes

Diamètres du disque d'inhibition
(mm)

Concentrations critiques CMI
(µg/ml)

S

I

R

S (≤)

R (>)

Staphylocoques

>18

14-17

<13

1

2

Streptocoques

>21

17-20

<16

0.25

0.5

Haemophilus influenzae

>13

11-12

<10

1

32

Moraxella catarrhalis

 

 

 

0.25

0.5

S= Sensible; I= Intermédiaire; R= Résistant
La clarithromycine est utilisée pour l'éradication de H. pylori. Le CLSI (The Clinical and Laboratory Standards Institute) a défini une CMI ≤0,25 en tant que concentration critique pour les souches sensibles.
Veiller à une éventuelle résistance croisée entre la clarithromycine et les autres antibiotiques macrolides ainsi qu'avec la lincomycine et la clindamycine (résistance aux macrolides, lincosamides et streptogramines = résistance MLS).

Pharmacocinétique

La relation entre la dose de clarithromycine et la pharmacocinétique n'est pas linéaire.
Absorption
Par sa structure en tant que 6-O-méthylérythromycine A, la clarithromycine résiste largement à l'acidité gastrique. Après administration orale, le produit est rapidement et régulièrement résorbé dans l'intestin grêle.
A la posologie de 250 mg 2 fois par jour, les concentrations sériques maximales à l'état d'équilibre, au bout de 2–3 jours, sont d'environ 1 µg/ml pour la clarithromycine et de 0,6 µg/ml pour le métabolite actif (14-OH-clarithromycine). Ces concentrations sont atteintes environ 2 heures après la prise. Sous traitement par 500 mg 2 fois par jour, les concentrations maximales sont respectivement de 2,8 et 0,85 µg/ml; sous traitement par 1000 mg 2 fois par jour, elles sont respectivement de 5-10 et 1,5–2 µg/ml. On a comparé la cinétique de 3× 500 mg de Claromycine par jour à celle de 2× 500 mg. Sous traitement par 3× 500 mg de Claromycine par jour, les valeurs de Cmax, de Cmin et de la SSC0–24 h à l'état d'équilibre étaient augmentées respectivement de 31%, 119% et 65%. Cette étude n'a pas montré de différence notable sur le plan de Tmax ou de la demi-vie d'élimination. La biodisponibilité absolue de la clarithromycine est d'environ 55%.
La prise d'aliments juste avant la prise de Claromycine ralentit un peu la résorption de la clarithromycine et augmente la biodisponibilité. Ce phénomène n'a toutefois pas d'incidence clinique.
Distribution
A une concentration de 0,45 µg/ml, la clarithromycine se lie aux protéines plasmatiques à environ 72%; ce taux diminue avec l'augmentation de la concentration. Le volume de distribution est de 286 litres après administration unique et de 176 litres après administrations multiples.
Les études expérimentales et celles menées chez l'homme démontrent la bonne diffusion tissulaire de la clarithromycine. Les concentrations atteintes dans tous les tissus animaux sont plusieurs fois supérieures aux taux plasmatiques, sauf dans le système nerveux central (chez le singe, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien représentent environ 5% des concentrations sériques). Chez l'homme, les concentrations maximales de clarithromycine sont atteintes après 4 heures environ dans le tissu pulmonaire, les amygdales et la muqueuse nasale où elles s'élèvent à respectivement 7 fois, 5,9 fois et 6,2 fois les concentrations sériques.
Dans la muqueuse gastrique et dans les tissus de l'estomac respectivement, la concentration à l'état d'équilibre, deux heures après la prise de 3× 500 mg de Claromycine, s'élève à 4,2 et 20,8 µg/g respectivement; lors de l'administration simultanée d'oméprazole, les concentrations s'élèvent à 39,3 et à 24,3 µg/g respectivement.
Les concentrations tissulaires dépassent ainsi les concentrations minimales inhibitrices des germes usuels.
La clarithromycine s'accumule activement dans les phagocytes jusqu'à un facteur de 9 environ.
Aucune donnée sur le passage à travers le placenta n'est actuellement disponible. La clarithromycine passe dans le lait maternel.
Métabolisme
La clarithromycine est métabolisée principalement par N-déméthylation et oxydation en position 14 de l'érythronolide. Cette réaction donne naissance à un métabolite également doté d'un effet antibactérien, le 14-hydroxy-R-épimère.
Elimination
La demi-vie d'élimination est dose-dépendante; à la posologie de 250 mg 2 fois par jour, la demi-vie d'élimination, à l'état d'équilibre, est de 3–4 heures pour la clarithromycine et de 5–6 heures pour le métabolite. La demi-vie d'élimination augmente en fonction de la dose: sous traitement par 500 mg 2 fois par jour, elle est respectivement de 4,5–4,8 heures et de 6,9–8,7 heures. L'excrétion rénale est dose-dépendante et comprise entre 20 et 40% (Q0= 0,6–0,7).
Cinétique pour certains groupes de patients
Personnes âgées
Les concentrations sanguines maximales et la demi-vie d'élimination sont augmentées, vraisemblablement suite à la diminution de la clairance de la créatinine. Une adaptation posologique n'est généralement pas nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Aucune modification de la cinétique de la clarithromycine n'a été observée lors d'atteinte modérée de la fonction hépatique. Cependant, chez ces malades, les concentrations du métabolite 14-OH étaient généralement légèrement plus basses. Aucune expérience concernant l'insuffisance hépatique grave n'est disponible. Comme la substance est essentiellement éliminée par le foie, les malades dont la fonction hépatique est gravement perturbée doivent être étroitement surveillés.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, les concentrations sanguines maximales, la demi-vie d'élimination ainsi que l'ASC de la clarithromycine comme de la 14-OH-clarithromycine sont accrues. Il faut donc diminuer la dose de moitié si la clairance de la créatinine est <30 ml/min/1,73 m2. La durée du traitement ne doit pas excéder 14 jours (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Aucun potentiel mutagène de la clarithromycine n'a été mis en évidence dans le cadre des études in vitro et in vivo.
Les études de fertilité et de reproduction chez la souris et le singe ont montré un effet délétère de la clarithromycine.
Lors d'études sur les souris, des fentes palatines sont apparues à une fréquence variable (3–30%) après administration d'une dose 70 fois supérieure à la dose thérapeutique supérieure pour l'être humain (2× 500 mg/jour). Chez le singe, des avortements ont été rapportés, à des posologies nettement toxiques pour la mère.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucun effet de Claromycine sur les examens à visée diagnostique n'est connu.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57262 (Swissmedic).

Présentation

Claromycine 250 mg: 14, 20 et 70 comprimés pelliculés. [A]
Claromycine 500 mg: 14, 20, 30 et 120 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Février 2016.

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