ch.oddb.org
 
Analyses | Apotheken | Hôpital | Interactions | LiMA | Médecin | Médicaments | Services | T. de l'Autorisation
Information professionnelle sur Esomep® i.v., poudre lyophilisée:AstraZeneca AG
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsAfficher la Heatmapimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Esomeprazolum ut Natrii esomeprazolum.
Excipients: Natrii edetas, Natrii hydroxidum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour préparer une solution pour injection ou perfusion.
Ampoule de poudre lyophilisée (flacon perforable), contenant 42,5 mg d’ésoméprazole sodique (ce qui équivaut à 40 mg d’ésoméprazole).

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes
Quand un traitement oral n’est pas possible, Esomep i.v. est indiqué pour:
·le traitement de l’œsophagite de reflux érosive;
·la prévention des récidives d’œsophagite de reflux érosive;
·le traitement des symptômes sévères du reflux gastro-œsophagien (RGO);
·le traitement curatif des ulcères gastriques induits par les AINS (y compris AINS sélectifs de la COX-2);
·la prévention des ulcères gastriques et duodénaux chez les patients à risque qui prennent des AINS (y compris des AINS sélectifs de la COX-2).
Prévention de nouvelles hémorragies d'un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique après hémostase endoscopique.
Ni l’efficacité ni la sécurité d’emploi d'Esomep i.v. n’ont été étudiées dans d’autres indications.
Enfants et adolescents (âgés de 1 à 18 ans)
Esomep i.v. est indiqué pour le traitement de l'œsophagite de reflux érosive lorsqu'un traitement par voie orale est impossible.

Posologie/Mode d’emploi

Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés peuvent être traités par Esomep i.v. pendant 10 jours au maximum. Il faut passer au traitement oral le plus rapidement possible.
Adultes
Traitement de l’œsophagite de reflux érosive: 40 mg 1 fois par jour.
Prévention des récidives d’œsophagite de reflux érosive: 20 mg 1 fois par jour.
Traitement des symptômes sévères du reflux gastro-œsophagien: 20 mg 1 fois par jour.
Traitement curatif des ulcères gastriques liés à un traitement par un AINS: 40 mg 1 fois par jour.
Prévention des ulcères gastriques et duodénaux liés à un traitement par un AINS chez les patients à risque: 20 mg 1 fois par jour.
Prévention de nouvelles hémorragies d’un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique: Après une endoscopie thérapeutique lors d’un ulcère gastrique ou duodénal avec hémorragie aiguë, Esomep i.v. 40 à 80 mg est administré sous forme de perfusion rapide de 30 minutes, puis en perfusion continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures). Après le traitement parentéral, il convient d’administrer un traitement antiacide oral sous forme de comprimés d’ésoméprazole à raison de 40 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines.
La sécurité d’emploi des doses intraveineuses supérieures à 40 mg dans d’autres indications que l’ulcère gastrique/duodénal aigu et pour des durées dépassant 3 jours n’a été ni étudiée ni documentée.
Enfants et adolescents (âgés de 1 à 18 ans)
Les patients incapables d’avaler des comprimés peuvent être traités une fois par jour par Esomep i.v.
Le traitement intraveineux est de courte durée et doit être remplacé dès que possible par le traitement oral (généralement au bout de deux jours).

Groupe d'âge

Traitement de l'œsophagite de reflux érosive

1 à 11 ans

Poids <20 kg: 10 mg 1 fois par jour
Poids ≥20 kg: 10 mg ou 20 mg 1 fois par jour

12 à 18 ans

40 mg 1 fois par jour

Mode d’emploi
Injection
Dose de 40 mg: Il faut injecter 5 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l’espace d’au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
Dose de 20 mg: Il faut injecter 2,5 ml ou la moitié de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l’espace d’au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
Dose de 10 mg: Il faut injecter 1,25 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l’espace d’au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
Perfusion
Dose de 40 mg: Il faut administrer la solution pour perfusion reconstituée en l’espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
Dose de 20 mg: Il faut administrer la moitié de la solution pour perfusion reconstituée en l’espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
Dose de 10 mg: Il faut injecter un quart de la solution pour perfusion reconstituée en l’espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
Dose de 80 mg en bolus: La solution de perfusion préparée doit être administrée par voie intraveineuse de façon continue sur 30 minutes.
Dose de 8 mg/h: La solution de perfusion préparée doit être administrée par voie intraveineuse de façon continue sur 71.5 heures (débit de perfusion calculé: 8 mg/h).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’altération de la fonction rénale. Faute d’expérience, il faut traiter avec prudence les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir aussi «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Reflux gastro-œsophagien (RGO): En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, il est inutile d’ajuster la posologie. En cas d’insuffisance hépatique sévère, il ne faut pas dépasser une dose journalière maximale de 20 mg d'Esomep i.v. (voir aussi «Pharmacocinétique»).
Ulcères hémorragiques: On ne dispose pas de données ou d’expériences cliniques avec les doses recommandées dans cette indication. Une prudence particulière est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d’insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, la dose de perfusion doit être diminuée de moitié, c’est-à-dire à 4 mg/h.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l’ésoméprazole, aux benzimidazoles substitués ou aux autres constituants du médicament.

Mises en garde et précautions

En présence de signes inquiétants, comme une perte de poids involontaire significative, des vomissements persistants, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna et si on suspecte un ulcère gastrique, il convient d’en exclure le caractère malin avant l’instauration du traitement par Esomep i.v.. Sans clarification préalable de la malignité, le traitement risque de masquer les symptômes et de retarder le diagnostic.
La sécurité d’emploi des doses intraveineuses supérieures à 40 mg dans d'autres indications que l'ulcère gastrique/duodénal aigu et pour des durées dépassant 3 jours n’a été ni étudiée ni documentée.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique avec ulcère hémorragique: On ne dispose pas de données ou d'expériences cliniques avec les doses recommandées dans cette indication. Une prudence particulière est donc de rigueur lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la dose de perfusion doit être diminuée de moitié, c'est-à-dire à 4 mg/h.
Pendant le traitement avec des médicaments inhibiteurs de l'acidité, le taux sérique de gastrine augmente en réaction à la sécrétion réduite d'acidité. Le taux de chromogranine A (CgA) augmente également en réaction à la sécrétion réduite d'acidité. Le taux accru de CgA peut interférer avec des analyses effectuées pour le diagnostic de tumeurs neuroendocrines. Il est mentionné dans la littérature que tout traitement avec un IPP doit être interrompu 5 à 14 jours avant le dosage de la CgA réalisé dans le cadre du diagnostic ou du contrôle de l'évolution de tumeurs neuroendocrines, étant donné que les taux de CgA accrus par le traitement se normalisent en l'espace de 5 à 14 jours (ou d'une période plus longue dans de rares cas). Ce dosage doit être répété si les taux de CgA sont encore trop élevés après cet intervalle.
La diminution de l’acidité dans l’estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries dans l’estomac. Un traitement par des substances qui inhibent l’acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés. L’administration concomitante d’ésoméprazole et de médicaments tels que l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée (voir «Interactions»). L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel est déconseillée (voir «Interactions»).
Fractures osseuses: les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent, surtout lors d'une utilisation prolongée (>1 an) à dose élevée, accroître modérément le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, en particulier chez les patients âgés ou présentant d'autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque de fractures de 10 à 40%. Ce risque accru pourrait aussi être dû partiellement à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être traités conformément aux directives cliniques applicables et recevoir un apport suffisant en vitamine D et en calcium.
Hypomagnésémie: une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités pendant au moins trois mois, mais la majorité des cas pendant un an, par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole. Des manifestations sérieuses d'hypomagnésémie telles qu'états d'épuisement, tétanie, délire, convulsions, vertiges et arythmies ventriculaires peuvent survenir, mais elles peuvent aussi se développer de façon insidieuse et passer ainsi inaperçues. Après l'administration de magnésium et l'arrêt de la prise de l'IPP, l'hypomagnésémie s'est améliorée chez la plupart des patients affectés. Chez les patients devant recevoir un traitement prolongé ou prenant un IPP en association avec de la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), le médecin doit envisager des contrôles périodiques des taux de magnésium au cours du traitement par l'IPP.
Lupus érythémateux cutané subaigu: Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très peu fréquents de Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter Esomep i.v. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interactions

Les études sur les interactions n'ont été effectuées que chez des adultes.
Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique d’autres substances
L'inhibition de l’acidité gastrique sous ésoméprazole ou sous un autre IPP peut provoquer une augmentation ou une réduction de l'absorption de médicaments dont l'absorption est influencée par le pH intragastrique. Comme en cas d'utilisation de médicaments qui réduisent l'acidité intragastrique, l'absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole ou l'erlotinib peut être réduite et l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut être accrue au cours d'un traitement par l'ésoméprazole. Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine a conduit à une augmentation de 10% de la biodisponibilité de la digoxine (chez 2 sujets, l’augmentation a atteint jusqu’à 30%). L’ésoméprazole inhibe l’iso-enzyme CYP2C19, principale enzyme responsable de sa propre transformation métabolique. En conséquence, la concentration plasmatique de substances qui sont métabolisées par l’iso-enzyme CYP2C19, comme par exemple le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne etc., peut augmenter, ce qui peut exiger une réduction des doses. Lors de l’administration orale concomitante de 30 mg d’ésoméprazole et de diazépam, un substrat de l’iso-enzyme CYP2C19, on a observé une réduction de 45% de la clairance du diazépam. Il est peu vraisemblable que cette interaction soit cliniquement notable. Lors de l’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de phénytoïne à des épileptiques, les concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne ont augmenté de 13%. C’est pourquoi il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne quand un traitement par l’ésoméprazole est instauré ou arrêté. Lors de l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole à des patients traités par la warfarine, la concentration plasmatique minimale de l'isomère R de la warfarine, moins actif, a certes légèrement augmenté, mais les temps de coagulation sont néanmoins restés à l’intérieur de la fourchette acceptable. Depuis la mise sur le marché, on a néanmoins signalé des cas d’augmentation cliniquement significative de l’INR sous traitement concomitant par la warfarine. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin d’un traitement par la warfarine ou d’un traitement par d’autres dérivés de la coumarine. Tout comme l'ésoméprazole, l'oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude croisée, l'administration de 40 mg d'oméprazole chez des volontaires a augmenté la Cmax et de l'AUC du cilostazol de 18 et de 26% respectivement, et celles d’un métabolite actif du cilostazol de 29 et de 69% respectivement.
Chez des sujets sains, l’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de cisapride a provoqué une augmentation de 32% de l’AUC du cisapride avec un allongement de la demi-vie d’élimination de 31%, mais sans augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales. Après l’administration de cisapride seul, on a constaté un léger allongement de l’intervalle QTc mais ce phénomène ne s’accentue pas après la prise concomitante de cisapride et d’ésoméprazole. Des taux sériques accrus de tacrolimus ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante d'ésoméprazole et de tacrolimus. Les taux sériques de tacrolimus doivent être contrôlés au début ou à la fin du traitement à l'ésoméprazole. Chez certains patients, on a observé un taux accru de méthotrexate lors d’un traitement concomitant avec un inhibiteur de la pompe à protons. Chez les patients recevant du méthotrexate fortement dosé, il est recommandé de suspendre l’administration d’ésoméprazole. Des interactions entre l’oméprazole et des agents antirétroviraux ont été rapportées. La signification clinique et les mécanismes de ces interactions rapportées ne sont pas toujours connus. Un pH intragastrique accru pendant un traitement à l’oméprazole peut éventuellement modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes d’interaction possibles dépendent du CYP2C19. Pour certains agents antirétroviraux tels que l’atazanavir et le nelfinavir, on a rapporté des taux sériques réduits lors d’une administration concomitante d’oméprazole. Par conséquent, une telle association n’est pas recommandée. L’administration d’oméprazole (40 mg, 1× par jour) chez des sujets sains recevant en même temps de l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a entraîné une réduction considérable de l’exposition à l’atazanavir (réduction de l’AUC, de la Cmax et de la Cmin d’environ 75%). L’augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’influence de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. Des taux sériques accrus ont été rapportés pour d’autres agents antirétroviraux, par exemple pour le saquinavir. Il existe aussi certains agents antirétroviraux dont le taux sérique reste inchangé lors d’une administration concomitante d’oméprazole. Sachant que l’oméprazole et l’ésoméprazole ont des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires, une administration d’ésoméprazole en association avec un traitement aux agents antirétroviraux tels que l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée. Il est établi que l’ésoméprazole n’a pas d’effets cliniquement notables sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine. Les études auprès de volontaires sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'ésoméprazole. Dans une de ces études, le clopidogrel a été administré à une dose initiale de 300 mg, puis à une dose d'entretien de 75 mg par jour en association avec 40 mg d'ésoméprazole. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel ont baissé en moyenne de 40% d'après les tests effectués les jours 5, 14 et 29 de l'étude. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire après stimulation par ADP a baissé de 14% en moyenne. L'interaction ne peut pas être évitée par un écart temporel entre l'administration du clopidogrel et l'administration de l'ésoméprazole. Des données contradictoires concernant la pertinence clinique de cette interaction PC/PD en termes de complications cardio-vasculaires sérieuses ont été rapportées par des études observationnelles et des études cliniques. Dans ces conditions, il est recommandé d'éviter une administration concomitante de clopidogrel et d'ésoméprazole.
Effets d’autres substances sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole
L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante d’ésoméprazole et de clarithromycine (un inhibiteur du CYP3A4), à raison de 500 mg deux fois par jour, a provoqué un doublement de l’AUC de l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 comme par ex. le voriconazole peut provoquer plus que le doublement de la Cmax et de l’AUC de l’ésoméprazole. Toutefois, une adaptation posologique de l’ésoméprazole lors d’une posologie usuelle n’est pas nécessaire dans aucun de ces deux cas. Les médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent réduire le taux sérique d’ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l’ésoméprazole.
Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec la dose élevée (80 mg i.v., puis 8 mg/h i.v.). Les effets de l'ésoméprazole sur les substances métabolisées par la voie du CYP2C19 pourraient être plus puissants avec ces fortes doses d'ésoméprazole qu'avec les doses usuelles. C'est pourquoi les patients doivent être particulièrement surveillés pendant le traitement avec de telles doses, afin de détecter d'éventuels effets indésirables de traitements concomitants.

Grossesse/Allaitement

Il faut être prudent lors de l’utilisation de ce médicament pendant la grossesse. Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas démontré de risque fœtal, mais on ne dispose pas d’étude contrôlée chez la femme enceinte. Les risques potentiels pour l’homme ne sont pas connus.
On ignore si l’ésoméprazole passe dans le lait maternel. Aucune étude n’a été menée chez des mères qui allaitent. Esomep ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Esomep i.v. n’a pas d’effet sur l’aptitude à la conduite automobile ou à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés ou suspectés au cours des études cliniques portant sur l’ésoméprazole et/ou depuis sa mise sur le marché. Aucun d’entre eux n’était dose-dépendante.
Définition des fréquences de survenue:
Fréquents: >1/100, <1/10.
Occasionnels: >1/1000, <1/100.
Rares: >1/10’000, <1/1000.
Très rares: <1/10'000.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: Leucopénie, thrombopénie.
Très rares: Agranulocytose, pancytopénie.
Affections du système immunitaire
Rares: Réactions d’hypersensibilité (par exemple œdème angioneurotique, réaction anaphylactique/choc).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: Œdèmes périphériques.
Rares: Hyponatrémie.
Très rares: Hypomagnésémie (voir «Mises en garde et précautions»); une hypomagnésémie sérieuse peut entraîner une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut entraîner une hypokaliémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: Troubles du sommeil.
Rares: Agitation, confusion, dépression.
Très rares: Agressivité, hallucination.
Affections du système nerveux
Fréquents: Maux de tête.
Occasionnels: Obnubilation, vertiges, paresthésie, somnolence.
Rares: Modifications du goût.
Affections oculaires
Rares: Vision floue.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: Constriction des voies respiratoires.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulences, nausées, vomissements, polypes des glandes fundiques (bénins).
Occasionnels: Sécheresse de la bouche.
Rares: Stomatite, candidose gastro-intestinale.
Très rares: Colite microscopique.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: Augmentation du taux des enzymes hépatiques.
Rares: Hépatite avec ou sans ictère.
Très rares: Insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Réactions au site de ponction. Celles-ci ont été observées surtout dans une étude utilisant des doses élevées pendant 3 jours (72 heures).
Occasionnels: Dermatite, prurit, urticaire, rash.
Rares: Alopécie, photosensibilité.
Très rares: Erythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: Fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale.
Rares: Arthralgie, myalgie.
Très rares: Faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: Néphrite interstitielle.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rares: Gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: Malaise, transpiration accrue.
Population pédiatrique
Dans une étude multinationale ouverte avec randomisation, la sécurité et la pharmacocinétique ont été examinées chez 57 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans. Les données pharmacocinétiques étaient disponibles pour 50 patients. Dans cette étude de plusieurs jours, l'ésoméprazole a été administré une fois par jour. L'ésoméprazole a été bien toléré (voir «Pharmacocinétique»). Les résultats concernant la tolérance du médicament sont en accord avec le profil de sécurité connu de l'ésoméprazole. Aucun nouvel aspect de sécurité n'a été trouvé.

Surdosage

Pour l’instant, l’expérience acquise en matière de surdosage délibéré est très limitée. Après une prise orale de 280 mg, on a observé des troubles gastro-intestinaux et une faiblesse. Des doses unitaires orales de 80 mg et des doses intraveineuses de 308 mg d’ésoméprazole sur 24 heures n’ont provoqué aucun incident. On ne connaît pas d’antidote spécifique. Comme l’ésoméprazole est très fortement lié aux protéines, il n’est pas rapidement dialysable. Comme dans tous les cas de surdosage, il faut instaurer un traitement symptomatique et prendre des mesures générales de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: A02BC05
L’ésoméprazole est l’énantiomère S du racémate oméprazole. L’ésoméprazole diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifique et ciblé. L’ésoméprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons de la cellule pariétale. L’isomère R et l’isomère S ont des propriétés pharmacodynamiques identiques.
Site et mécanisme d’action
L’ésoméprazole est une base faible; il est concentré dans le milieu fortement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale où il est converti en sa forme active. Au niveau de la cellule pariétale, l’ésoméprazole provoque un blocage de l’enzyme H+/K+-ATPase, la pompe à protons; il inhibe ainsi très efficacement la sécrétion acide basale comme la sécrétion produite par un stimulus.
Effet sur la sécrétion gastrique d’acide
Après l’administration orale de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole pendant 5 jours, le pH intragastrique est resté supérieur à 4 pendant en moyenne 13 ou 17 heures; chez des patients souffrant d’un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique, cet effet a persisté pendant plus de 24 heures. Cet effet est indépendant de la voie d’administration de l’ésoméprazole (voie orale ou intraveineuse). Si on utilise l’aire située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, on constate, après administration orale, une relation entre l’inhibition de la sécrétion acide et l’AUC.
Chez des sujets sains, l’administration de 80 mg d’ésoméprazole sous forme de perfusion rapide de 30 minutes suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h sur 23.5 h a entraîné un pH intragastrique >4 pendant 21 h en moyenne sur 24 h, et un pH >6 pendant 11 à 13 h en moyenne.
Effets thérapeutiques de l’inhibition de l’acidité
Une dose quotidienne de 40 mg d’ésoméprazole a permis d’obtenir une guérison de l’œsophagite de reflux en 4 semaines chez environ 78% des patients, et en 8 semaines chez environ 93% des patients.
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, avec contrôle par placebo, 764 patients souffrant d’un ulcère gastro-duodénal hémorragique confirmé par endoscopie ont été assignés par randomisation à un traitement par Esomep i.v. (n= 375) ou à un traitement par placebo (n= 389). Après hémostase endoscopique, les patients ont reçu soit 80 mg d’ésoméprazole, soit un placebo sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, puis une perfusion constante de 8 mg/h pendant 72 heures au total. Après ces premières 72 heures, tous les patients ont reçu pendant 27 jours Esomep 40 mg par voie orale pour inhiber l’acidité gastrique. Dans le groupe traité par Esomep i.v., une nouvelle hémorragie au cours des 3 premiers jours s’est produite chez 5,9% des patients, par rapport à 10,3% dans le groupe sous placebo (p= 0,0256). Une nouvelle hémorragie au cours des 7 premiers jours a été observée chez 7,2% des patients ayant reçu Esomep i.v., par rapport à 12,9% des patients ayant reçu le placebo (p= 0,0096). Une nouvelle hémorragie au cours des 30 premiers jours a été observée chez 7,7% des patients ayant reçu Esomep i.v., par rapport à 13,6% des patients ayant reçu le placebo (p= 0,0092). Aucune hémorragie ne s’est produite dans la troisième ou la quatrième semaine de l’étude.
Courbe de Kaplan-Meier du pourcentage cumulé de patients ayant subi une nouvelle hémorragie au cours des 30 premiers jours

Population pédiatrique
Après administration orale répétée de 0,5 mg/kg ou 1,0 mg/kg d’ésoméprazole à des enfants âgés de <1 mois et à des enfants âgés de 1 à 11 mois, l’effet sur le pH intragastrique – exprimé sous forme de variation du pourcentage de temps avec un pH intragastrique >4 par rapport à la valeur initiale – est comparable à l’effet obtenu après l’administration de 20 mg d’ésoméprazole chez l’adulte. En outre, la dose d’ésoméprazole de 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg a entraîné, chez les enfants âgés de <1 mois et les enfants âgés de 1 à 11 mois, une réduction significative de l’exposition de l’œsophage à l’acidité. L’effet sur le pH intragastrique après une administration d’ésoméprazole par voie intraveineuse n’a pas été étudié chez la population pédiatrique.
Autres effets en rapport avec l’inhibition de l’acidité
On a constaté aussi bien chez l'enfant que chez l'adulte, pendant un traitement oral prolongé par l’ésoméprazole, une augmentation du nombre de cellules ECL (cellules entérochromaffine-like). Il y a peut-être une relation avec l’augmentation du taux sérique de gastrine. Sous traitement oral prolongé par des médicaments qui inhibent l’acidité, la fréquence des «kystes glandulaires» augmente légèrement. Ces modifications sont une conséquence physiologique de la puissante inhibition de l’acidité. Elles sont bénignes et apparemment réversibles.
La diminution de l’acidité dans l’estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries dans l’estomac. Un traitement par des substances qui inhibent l’acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l’administration répétée de 40 mg d’ésoméprazole sous la forme d’une perfusion de 30 minutes, la concentration plasmatique maximale est de 7,5 µmol/l et l’AUC de 16,2 µmol/l × h. Après l’administration orale répétée de 40 mg d’ésoméprazole, Cmax est de 4,6 µmol/l et l’AUC de 12,6 µmol/l × h. Les concentrations plasmatiques sont similaires 2 à 3 heures après administration intraveineuse ou orale répétée.
Distribution
Chez les sujets sains, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 0,22 l/kg de poids. Le taux de liaison de l’ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97%.
Métabolisme
L’ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450. La majeure partie de l’ésoméprazole est dégradée par l’iso-enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl. Le reste du métabolisme est le fait de l’iso-enzyme spécifique CYP3A4, qui est responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite trouvé dans le plasma. Ces paramètres reflètent essentiellement la pharmacocinétique constatée chez les sujets dont l’enzyme CYP2C19 est fonctionnelle, sujets appelés «métaboliseurs rapides».
Elimination
La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après l’administration d’une dose unique et d’environ 9 l/h après administration répétée. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 1,3 heure après l’administration intraveineuse ou orale répétée de 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) augmente après l’administration répétée d’ésoméprazole et cette augmentation est plus importante après administration orale qu’après administration intraveineuse. Cette augmentation est dose-dépendante et fait que la relation entre la dose et l’AUC n’est pas linéaire après administration répétée. Cette dépendance vis-à-vis du temps et de la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage (seulement par voie orale) et de la clairance systémique (par voie i.v. et orale), diminution probablement provoquée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole lui-même et/ou son métabolite sulfone. L’ésoméprazole est complètement éliminé du plasma et ne s’accumule pas après administration intraveineuse ou orale aux posologies recommandées. Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet sur la sécrétion acide de l’estomac. Environ 80% d’une dose d’ésoméprazole administrée par voie orale sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites, le reste étant excrété dans les selles. Dans les urines, on retrouve moins de 1% de la molécule mère.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez environ 3% de la population, l’enzyme CYP2C19 n’est pas fonctionnelle et ces sujets sont donc appelés «métaboliseurs lents». Chez ces patients, c’est essentiellement l’enzyme CYP3A4 qui catalyse le métabolisme de l’ésoméprazole. Après administration orale répétée de 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour, on a constaté que la valeur moyenne de l’AUC était augmentée d’environ 100% chez les métaboliseurs lents, comparativement aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d’environ 60%. Des différences similaires ont été observées après l’administration intraveineuse d’ésoméprazole. Cette observation n’a pas d’incidence pour la posologie de l’ésoméprazole.
Patients âgés
Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez les patients âgés (71–80 ans).
Population pédiatrique
Une étude multinationale ouverte avec randomisation a examiné la pharmacocinétique de doses répétées d’ésoméprazole. L’ésoméprazole a été administré, toujours sous forme d’injection de 3 minutes, à une population de 50 patients pédiatriques au total, âgés de 0 à 18 ans.
Le tableau ci-dessous montre les valeurs de l’AUC de l’ésoméprazole chez les enfants de 0 à 18 ans ainsi que les valeurs correspondantes chez les adultes ayant reçu de l’ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour sous forme d’injection i.v. de 3 minutes.

 

Enfants et adolescents

Adultes

Groupe d'âge

0-1 mois*

1-11 mois*

1-5 ans

6-11 ans

12-18 ans

 

Dose

0,5 mg/kg

1,0 mg/kg

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

40 mg

40 mg

Moyenne géométrique (domaine) AUC (µmol*h/l)

7,5
(4,5-20,5)

10,5
(4,5-22,2)

7,9
(2,9-16,6)

6,9
(3,5-10,9)

14,4
(7,2-42,3)

8,1
(4,7-15,9)

17,6
(13,1-19,8)

12,6
(4,8-21,7)

* Par définition, un patient était inclus au groupe d’âge de 0 à 1 mois si son âge corrigé était entre ≥32 et <44 semaines révolues, l’âge corrigé étant la somme de l’âge gestationnel et de l’âge postnatal. Un patient du groupe d’âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé de >44 semaines révolues.
Sexe
Après l’administration orale d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la valeur moyenne de la surface située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est plus élevée (d’environ 30%) chez la femme que chez l’homme. Toutefois, après administration répétée une fois par jour, on n’a plus constaté de différence entre les sexes. Des différences similaires ont été observées après l’administration intraveineuse d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas d’incidence pour la posologie de l’ésoméprazole.
Troubles de la fonction hépatique
Le métabolisme de l’ésoméprazole peut être perturbé en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. Le taux de métabolisation est diminué en cas d’insuffisance hépatique sévère, ce qui a pour conséquence un doublement de l’AUC de l’ésoméprazole. C’est pourquoi il ne faut pas dépasser chez les patients souffrant d’un RGO une dose maximale de 20 mg, en cas d’insuffisance hépatique sévère. On ne dispose pas de données sur le traitement de patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère et présentant un ulcère hémorragique. En cas d’administration une fois par jour, ni l’ésoméprazole ni ses principaux métabolites n’ont tendance à s’accumuler.
Troubles de la fonction rénale
Il n’existe pas d’études portant sur les insuffisants rénaux. Comme seule l’élimination des métabolites de l’ésoméprazole – mais pas de la substance inchangée – se fait par voie rénale, on ne s’attend à aucune modification du métabolisme de l’ésoméprazole chez les insuffisants rénaux.

Données précliniques

Les études précliniques – études classiques de toxicité après administration unique ou répétée, études de génotoxicité et études de la toxicité pour la reproduction – n’ont révélé aucun danger particulier pour l’homme. Des études menées chez l’animal après administration orale et après administration intraveineuse répétée d’ésoméprazole ont révélé quelques effets, le plus souvent légers. Toutefois, les doses intraveineuses très fortes ont induit une réaction toxique aiguë consistant en quelques anomalies brèves et non spécifiques touchant le système nerveux central. Ce phénomène semble plutôt lié à la Cmax qu’à l’AUC de l’ésoméprazole. Si on compare les valeurs de Cmax obtenues chez l’homme après l’injection d’une dose de 40 mg aux valeurs de Cmax auxquelles une réaction toxique aiguë a été constatée chez l’animal, on voit que la marge de sécurité est large (multiplication par au moins 6 pour la concentration plasmatique totale et par 20 pour la concentration plasmatique de la molécule libre). Les études de cancérogénicité menées chez des rats traités par le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Ces modifications constatées chez le rat sont la conséquence d’une hypergastrinémie importante et prolongée, secondaire à la diminution de la production d’acide chlorhydrique. On les observe chez le rat après traitement prolongé par des inhibiteurs de la sécrétion acide.
Aucun indice d’irritation vasculaire n’a été trouvé dans le programme non clinique sur la formule d’ésoméprazole i.v. Après injection sous-cutanée (paraveineuse), on a toutefois constaté une légère réaction tissulaire inflammatoire au site d’injection. Les résultats non cliniques suggèrent que l’irritation tissulaire clinique était dépendante de la concentration.

Remarques particulières

Incompatibilités
La stabilité de la solution reconstituée dépend pour beaucoup du pH. C’est pourquoi la poudre contenue dans l’ampoule d'Esomep i.v. ne doit être dissoute que dans du chlorure de sodium à 0,9% pour usage intraveineux (voir aussi «Remarques concernant la manipulation»). La solution reconstituée ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments ou être administrée avec d’autres médicaments dans la même perfusion.
Stabilité
Esomep i.v. ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Solution injectable reconstituée (8 mg/ml)
La solution injectable reconstituée s’autoconserve. On a démontré qu’elle conservait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu’à 30 °C. Les résidus de solution doivent être jetés.
Solution reconstituée pour perfusion (0,4 mg/ml)
Une fois reconstituée, la solution pour perfusion ne s’autoconserve pas et ne contient d’ailleurs pas de conservateur. On a démontré qu’elle gardait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée pour perfusion peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu’à 30 °C. Pour des raisons d’ordre microbiologique, il faut utiliser la solution pour perfusion immédiatement après sa reconstitution et jeter le reste de solution inutilisé.
Remarques concernant le stockage
Il faut conserver Esomep i.v. à température ambiante (15–25 °C) et dans le conditionnement d’origine, qui le protège contre la lumière. Les ampoules de poudre lyophilisée (flacons perforables) peuvent être conservées à la lumière artificielle pendant 24 heures au maximum en dehors du conditionnement d’origine.
Remarques concernant la manipulation
Injection: Pour préparer la solution injectable, ajouter à une ampoule de poudre lyophilisée 5 ml de chlorure de sodium à 0,9% à usage intraveineux. La solution injectable ainsi préparée est limpide et incolore ou légèrement jaunâtre.
Perfusion: Pour préparer une solution pour perfusion, dissoudre le contenu d’une ampoule de poudre dans jusqu’à 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%. La solution pour perfusion ainsi préparée est limpide et incolore ou légèrement jaunâtre.
Perfusion de 80 mg: Une solution de perfusion est préparée par dissolution du contenu de deux ampoules de substance sèche Esomep i.v. 40 mg dans une quantité maximale de 100 ml de NaCl à 0,9%.

Numéro d’autorisation

60576 (Swissmedic).

Présentation

Ampoules de 40 mg de poudre lyophilisée: Boîtes de 1, 10 [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.

2018 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Aide | FAQ | Identification | Contact | Home