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Information professionnelle sur Gilenya®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Fingolimod.
Excipients: Excip. pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules de 0.5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).

Indications/Possibilités d’emploi

Gilenya est indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (évoluant par poussées et rémissions) pour réduire la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.

Posologie/Mode d’emploi

Groupes de patients généraux
Posologie
La dose recommandée de Gilenya est d'une capsule de 0.5 mg une fois par jour par voie orale. La dose peut être prise avec ou sans nourriture.
En cas d'omission d'une dose, le traitement doit être poursuivi avec la dose suivante selon le plan prédéfini.
Pour des recommandations sur le passage à Gilenya suite à des traitements antérieurs par d’autres agents modifiant la maladie et d’autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs». La durée d’action de ce médicament doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs»).
Surveillance après la première dose de Gilenya
Un ECG doit être effectué chez tous les patients, avant le début du traitement et à la fin de la période de surveillance de six heures. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés toutes les heures chez tous les patients pendant au moins les 6 heures qui suivent la prise de la première dose, afin de déceler une bradycardie ou des troubles de la conduction atrio-ventriculaire. Il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés pour le traitement des urgences cardiologiques. Un enregistrement de l'ECG en continu et en temps réel est conseillé au cours des six premières heures qui suivent la première prise de Gilenya.
Une surveillance cardiaque se prolongeant au-delà des six premières heures qui suivent le début du traitement est requise chez certains patients (voir «Surveillance après la première prise – résumé sous forme de tableau» dans la présente rubrique et «Mises en garde et précautions»). En outre, il incombe au médecin traitant de décider de la nécessité d'une surveillance des paramètres vitaux/de l'ECG lors des administrations suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
Le tableau ci-dessous résume les mesures de surveillance cardiaque après la prise de la première dose de Gilenya (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1: Surveillance après la première prise de Gilenya – résumé sous forme de tableau

Chez tous les patients

Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction atrio-ventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes:
·Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque
·Un ECG avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures
·La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence
·Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).


Chez les patients avec apparition d'anomalies au cours des 6 premières heures après la dose initiale

En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques,

la surveillance du patient sera poursuivie après la phase de surveillance de 6 heures jusqu'à la disparition complète des symptômes.

Lorsque 6 heures après la dose initiale la fréquence cardiaque atteint sa valeur la plus basse,

il convient de poursuivre le monitorage cardiaque jusqu'au rétablissement de la fréquence cardiaque, ceci cependant durant 2 heures au moins.

En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale:
·Fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute
·Bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur
·Intervalle QTc ≥500 ms
En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale:
·Bloc AV de 3e degré nouvellement apparu

il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.

En cas de symptômes de bradyarythmie nécessitant un traitement médicamenteux lors de la première prise, il convient de surveiller le patient durant la nuit au sein d'une unité médicale. La stratégie de surveillance initiale sera appliquée lors de la deuxième prise.


Chez les patients avec affections cardiaques préexistantes

Pour certains groupes de patients, un traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.

Chez les patients prédisposés avec:
·cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine)
·insuffisance cardiaque congestive
·maladie cérébrovasculaire
·hypertension artérielle non contrôlée
·syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitée
De même, chez les patients avec les antécédents suivants:
·infarctus du myocarde
·arrêt cardiaque
·syncopes récurrentes
·bradycardie symptomatique

il convient, avant d'instaurer le traitement:
·de consulter un cardiologue
·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)


Chez les patients recevant un traitement à effet bradycardisant

Chez les patients sous
·bêta-bloquants
·bloqueurs des canaux calciques (ralentissant la fréquence cardiaque, tels que p.ex. vérapamil ou diltiazem)
·d'autres substances susceptibles de ralentir la fréquence cardiaque (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine)

il convient de consulter un cardiologue avant d'instaurer le traitement:
·afin d'évaluer la possibilité du passage à un médicament sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV.
ou
·si le changement de traitement est impossible, il convient de procéder à un monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG) au moins durant la nuit.


Chez les patients avec allongement de l'intervalle QT

Chez les patients avec:
·allongement significatif de l'intervalle QTc avant le début du traitement (QTc >470 ms (femmes) ou >450 ms (hommes))
·facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (comme par exemple une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long congénital)

il convient, avant d'instaurer le traitement:
·de consulter un cardiologue
·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris un monitorage continu de l'ECG au moins durant la nuit au sein d'une unité médicale).

Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Gilenya chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions, fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Gilenya ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
Gilenya n'est pas indiqué pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
Patients âgés
Les données cliniques concernant les patients atteints de sclérose en plaques âgés de plus de 55 ans sont très limitées.
Appartenance ethnique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Gilenya en fonction de l'appartenance ethnique (voir «Pharmacocinétique»).
Sexe
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Gilenya en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Les patients victimes d'un infarctus du myocarde, d'une angine de poitrine instable, d'un accident vasculaire cérébral/AIT, d'une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation) ou d'une insuffisance cardiaque de classe NYHA III/IV au cours des six derniers mois.
·Les patients souffrant de troubles du rythme cardiaque sévères nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia et III ne doivent pas être traités avec Gilenya (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
·Les patients avec un bloc AV du 2e degré de type Mobitz II ou un bloc AV de 3e degré ou une maladie du sinus (sick-sinus-syndrome), pour autant qu'ils ne soient pas équipés d'un pacemaker.
·Les patients avec un intervalle QTc dès 500 msec au début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
·Les patients souffrant d’un syndrome d'immunodéficience.
·Les patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes, y compris ceux qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur ou dont la protection immunitaire est affaiblie.
·Les patients souffrant d’infections graves actives ou d’infections chroniques actives d’origine bactérienne, fongique ou virale (p.ex. hépatite, tuberculose).
·Les patients atteints de maladies malignes actives, à l’exception de ceux présentant un carcinome basocellulaire.
·Les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère/de cirrhose du foie (correspondant à la classe B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités avec Gilenya.
·Patients présentant un œdème maculaire.
·Les enfants et les adolescents ne doivent pas être traités avec Gilenya.
·Gilenya est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
·Hypersensibilité connue au fingolimod ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Bradyarythmie
L'instauration d'un traitement par Gilenya induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut de plus être associée à un ralentissement de la conduction AV (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»). La fréquence cardiaque commence à diminuer dans l'heure qui suit la première dose; la valeur minimale étant atteinte dans les 6 premières heures voire chez certains patients dans les 24 heures. C'est la raison pour laquelle tous les patients doivent être maintenus sous surveillance pendant au moins les six premières heures suivant la prise de la première dose de Gilenya, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Pharmacodynamique», paragraphe «Fréquence cardiaque et rythme cardiaque»). Chez les patients sous 0.5 mg de Gilenya, la fréquence cardiaque ralentit d'environ 8 battements par minute (min). Des fréquences cardiaques inférieures à 40/min. n'ont été que rarement constatées (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une bradycardie étaient pour la plupart asymptomatiques, quelques patients ont cependant développé des symptômes légers tels qu'une hypotension, des vertiges, une fatigue, des palpitations et des douleurs dans la poitrine, symptômes disparaissant habituellement durant les 24 premières heures de traitement. En cas de besoin, la bradycardie pourra être traitée par de l'atropine ou de l'isoprénaline parentérale.
L'instauration d'un traitement par Gilenya a été associée à un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire (AV), en général sous forme de bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG). Moins de 0.2% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya ont développé un bloc atrio-ventriculaire du second degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach). Les troubles de la conduction étaient en règle générale transitoires, asymptomatiques, ne nécessitaient pas de traitement, et disparaissaient spontanément au cours des 24 premières heures du traitement. Depuis l'introduction sur le marché de Gilenya, des cas isolés de bloc AV complet ayant régressé spontanément, ont été rapportés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
Mesures de surveillance cardiaque après la première prise (voir aussi Résumé sous forme de tableau dans le paragraphe «Posologie/Mode d'emploi»).
Il convient de procéder chez tous les patients à un ECG avant la première dose, ainsi qu'à la fin de la période d'observation de 6 heures. Au début d'un traitement par Gilenya, des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle devraient être effectuées chez tous les patients, et ces toutes les heures, afin de détecter tout symptôme de bradycardie. Il est par ailleurs recommandé de procéder à un enregistrement en continu de l'ECG (en temps réel) durant les six premières heures.
En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose es mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
Si un patient ou une patiente requiert un traitement médicamenteux après la première dose, il ou elle devra rester en observation au sein d'une unité médicalisée au cours de la nuit suivante et on appliquera la même stratégie de surveillance après la prise de la seconde dose de Gilenya qu'après la première.
Si la fréquence cardiaque atteint son niveau le plus bas à la fin de la surveillance de six heures suivant la première dose (ce qui laisse entendre que l'effet pharmacodynamique maximal au niveau cardiaque n'a pas encore été obtenu), il convient de prolonger la surveillance jusqu'à la récupération de la fréquence cardiaque, mais au moins durant deux heures.
Une poursuite du monitorage cardiaque, au moins durant la nuit qui suit, est d'autre part indiquée lorsque l'un des critères suivants est vérifié:
·nouveau bloc AV de grade 3 à tout moment de la phase de surveillance après la mise en route du traitement
·présence 6 heures après le début du traitement:
·d’une fréquence cardiaque <45 battements par minute
·d’un nouveau bloc AV persistant de grade 2 ou d’un bloc de grade supérieur
·d’un intervalle QTc ≥500 msec.
Un traitement par Gilenya ne sera envisagé dans certains groupes de population que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, des antécédents d'arrêt cardiaque, une maladie cérébrovasculaire, des antécédents de syncopes récidivantes et/ou de bradycardie symptomatique, d'hypertension mal contrôlée ou de syndrome d'apnées du sommeil sévères non traitées, sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
Les expériences avec Gilenya sont limitées chez les patients traités par des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d’autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, pilocarpine). L’introduction d’un traitement par Gilenya étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir «Bradyarythmie»), l’administration concomitante de ces substances pendant l’instauration de Gilenya peut donner lieu à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison de l’effet additif potentiel sur la fréquence cardiaque, on renoncera d’une manière générale à un traitement par Gilenya chez les patients recevant simultanément de telles substances. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter au préalable un cardiologue afin d’évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant respectivement sans effet ralentisseur sur la conduction AV, et pour déterminer les mesures de surveillance appropriées lors de l’instauration du traitement. Les patients chez qui un tel changement de traitement n’est pas envisageable il convient de procéder à un monitorage en continu de l’ECG au moins pendant la nuit suivante (voir «Interactions»).
En cas d'interruption du traitement par Gilenya pendant plus de 2 semaines après le premier mois de traitement, les effets sur la fréquence cardiaque et la conduction atrio-ventriculaire peuvent réapparaître lors de la reprise du traitement, de sorte que des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise s'imposent. Après une interruption de traitement d'un jour ou plus au cours des deux premières semaines du traitement, des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise sont recommandées; après une interruption de traitement de plus de 7 jours au cours des troisième et quatrième semaines du traitement, des mesures de précaution identiques à celles requises lors de la première prise sont recommandées.
Allongement du QT
Des allongements de l'intervalle QT ont été observés chez certains patients sous Gilenya (dans certains cas, cet allongement du QTcF était de 30 et 60 msec, pas d'allongements du QTcF supérieurs à 60 msec, ni de valeurs individuelles de plus de 500 msec). Les essais cliniques n'ont pas porté sur des patients à risque d'allongement du QTc. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Gilenya est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Gilenya est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 msec avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»). Si un traitement par Gilenya est envisagé chez les groupes de patients suivants, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour déterminer le monitorage cardiaque approprié (y compris une surveillance par ECG en continu au sein d'une unité médicalisée au moins au cours de la nuit suivante):
·patients avec un allongement significatif du QTc (QTc >470 msec chez les femmes, QTc >450 msec chez les hommes) avant le début du traitement,
·patients avec des facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. hypokaliémie, hypomagniésiémie ou syndrome du QT long congénital) (voir «Pharmacodynamique» et «Interactions»).
Chez les patients avec intervalle QTc ≥500 msec à la fin de la période de surveillance de 6 heures post-dose initiale, il est indiqué de de prolonger la phase de monitorage cardiaque au moins durant la nuit suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Gilenya n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Gilenya va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, il ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir «Contre-indications»).
Infections
Un effet pharmacodynamique essentiel de Gilenya consiste en une diminution dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques, à un niveau de 20-30% de la valeur à Baseline. Ceci en conséquence d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Pharmacocinétique»).
En raison des effets de Gilenya sur le système immunitaire (voir «Pharmacocinétique»), le risque d’infection (infections opportunistes incluses) peut augmenter (voir «Effets indésirables»). Avant le début d’un traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, dans les 6 mois ou après l’arrêt d’un traitement antérieur) doit être disponible.
De plus, il est recommandé qu’un hémogramme complet, notamment un hémogramme différentiel, soit effectué au mois 3 ainsi que régulièrement ensuite – au moins chaque année – pendant le traitement ainsi qu’à titre de contrôle lors de signes d’infection. En cas d’un nombre total des lymphocytes <0,1× 109/l, le traitement doit être interrompu jusqu’à amélioration. En cas d’un nombre total des lymphocytes <0,2× 109/l, des contrôles étroits de l’hémogramme différentiel doivent être effectués au moins tous les 3 mois.
Les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives ne doivent pas débuter un traitement avec Gilenya (voir «Contre-indications») et attendre la guérison de l’infection avant d’initier le traitement.
Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès. L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»).
En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en complément au Gilenya (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
Les patients recevant Gilenya doivent être instruits afin qu'ils signalent tout symptôme d'infection à leur médecin. Si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement avec Gilenya doit être envisagée et les risques et bénéfices du traitement doivent être évalués avant la reprise de celui-ci.
Depuis le lancement, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été documentés (voir «Effets indésirables»). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus JC, qui peut être fatale ou entraîner une incapacité grave.
La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le virus JC. Si un test de détection du virus JC est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par le fingolimod.
Il faut aussi noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le virus JC.
Au début du traitement par le fingolimod, la réalisation d'une IRM (habituellement de moins de 3 mois) est recommandée à titre de de référence. Lors des examens IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), les médecins doivent prêter attention aux lésions pouvant évoquer une LEMP. La réalisation d'IRM doit être envisagée dans le cadre d'une surveillance étroite de patients présentant un risque élevé de LEMP.
Les médecins doivent prêter attention aux symptômes tels que des troubles de la parole et de la marche, des changements de personnalité ou des résultats IRM évocateurs d'une LEMP.
En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par le fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue.
Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP). Le taux d'incidence de LEMP semble être plus élevé pour les patients au Japon; les raisons ne sont actuellement pas connues.
Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de cryptococcose méningée, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La cryptococcose méningée peut s'avérer mortelle. Pour cette raison, les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une cryptococcose méningée (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une cryptococcose méningée est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
Vaccins
L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant la prise de Gilenya et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). L'utilisation des vaccins vivants atténués est à éviter.
Le statut immunitaire vis-à-vis de la varicelle doit être déterminé avant le début du traitement avec Gilenya. Il est recommandé, de rechercher les anticorps contre le virus varicelle-zona, avant l'instauration d'un traitement avec Gilenya, chez les patients sans antécédents de varicelle médicalement confirmée et chez les patients qui n'ont pas suivi un cycle complet de vaccination contre la varicelle. Une vaccination complète contre la varicelle est conseillée avant tout traitement par Gilenya chez les patients dont la sérologie est négative (voir «Effets indésirables»). Le traitement avec Gilenya ne débutera qu'un mois après la vaccination, afin de garantir l'entière efficacité du vaccin.
Œdème maculaire
Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3-4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement avec Gilenya. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement avec Gilenya, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement avec Gilenya (voir «Contre-indications»).
Fonction hépatique
Les taux de transaminase et de bilirubine, mesurés peu de temps auparavant (à savoir au cours des 6 derniers mois) doivent être disponibles avant le début du traitement avec Gilenya.
Les paramètres hépatiques doivent être déterminés par ailleurs, à 1, 3, 6, 9 et 12 mois après le début du traitement avec Gilenya. Par la suite, les examens doivent être périodiques, même en l’absence de symptômes cliniques.
On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'ALAT (alanine aminotranférase), sous traitement avec fingolimod. Des études cliniques avec des patients souffrant de SEP ont mis en évidence une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (LSN) chez 8.0% des patients (placebo 1.9%). Dans les études cliniques avec fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%); dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la corrélation entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod.
Des contrôles étroits doivent être effectués en cas d'élévations des transaminases (en particulier l'ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure à la valeur normale (LSN). Gilenya doit être arrêté en cas de survenue répétée d'élévations des transaminases (en particulier l'ALAT) supérieures à 5 fois la LSN et le traitement ne devra être repris qu'après la normalisation des valeurs.
La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités avec Gilenya. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités avec Gilenya, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
Chez les patients développant pendant le traitement, des symptômes évocateurs d'un trouble de la fonction hépatique, par exemple des vomissements inexpliqués ou un ictère, il faut procéder immédiatement à des tests des enzymes hépatiques et arrêter Gilenya si une atteinte hépatique significative est confirmée (voir «Effets indésirables», paragraphe «Fonction hépatique»). Le traitement ne sera repris que s'il a été possible d'exclure une autre cause de maladies hépatiques, et si le bénéfice d'une reprise du traitement justifie le risque de réapparition du trouble de la fonction hépatique.
Tension artérielle
Dans des études cliniques sur la SEP, les patients qui étaient traités avec le fingolimod à 0,5 mg, ont montré une augmentation moyenne de la tension artérielle systolique d’environ 3 mm Hg et de la tension artérielle diastolique d’environ 1 mm Hg, laquelle a été objectivée la première fois environ 1 mois après le début du traitement et qui a persisté pendant le traitement. La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par Gilenya.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, nausées, vomissements, humeur changeante, troubles de la vision et crampes. Les symptômes de SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Gilenya ne doit plus être administré.
Fonction pulmonaire
Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée dès le premier mois suivant le début du traitement avec Gilenya, ces valeurs restant stables par la suite. Après 24 mois de traitement, la réduction du VEMS attendu par rapport aux valeurs initiales a été de 2.7% pour le fingolimod 0.5 mg et de 1.2% pour le placebo (en pourcentage des valeurs de base). Pour la DLCO, les réductions par rapport aux valeurs initiales ont été de 3.3% pour le fingolimod 0.5 mg et de 2.7% pour le placebo après 24 mois de traitement. Les modifications du VEMS semblent réversibles à l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées sur la réversibilité de la modification de la DLCO à l'arrêt du traitement. Dans des études cliniques contrôlées, menées chez des patients atteints de SEP, une dyspnée est survenue chez 5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod et chez 4% des patients du groupe placebo. Certains patients ont interrompu le traitement avec Gilenya lors des études d'extension (non contrôlées), en raison d'une dyspnée inexpliquée. Gilenya n'a pas été évalué chez des patients atteints de SEP présentant une diminution de la fonction pulmonaire. En cas de survenue de symptômes évoquant un trouble pneumologique, un examen spécialisé (comprenant spirométrie et mesure de la DLCO) doit être réalisé.
Néoplasies cutanées
Chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l’instauration de Gilenya, puis au cours du traitement. Des cas de néoplasies cutanées malignes (p. ex. carcinomes basocellulaires, mélanomes) sont survenus lors du traitement par Gilenya. Même en l’absence de facteurs de risques, une surveillance régulière correspondante est recommandée.
En général, les patients sous immunosuppresseurs courent un risque accru de développer des lymphomes ou des néoplasies malignes. Des cas individuels de lymphomes ou de néoplasies cutanées ont été signalés dans les études cliniques et après le lancement sur le marché.
Modifications du nombre de lymphocytes
En raison de son mécanisme d'action, l'administration de 0.5 mg de Gilenya provoque une réduction réversible du nombre de lymphocytes de 70% par rapport à la valeur à l'état d'équilibre. Des contrôles réguliers de la formule sanguine doivent être réalisés.
Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs
Il n’existe aucune étude clinique qui évalue la sécurité et l’efficacité de Gilenya administré après un traitement antérieur par tériflunomide, par fumarate de diméthyle ou par alemtuzumab.
Lors de l’administration d’autres traitements modifiant la maladie, il convient de tenir compte de la demi-vie et du mode d’action de cet autre traitement pour éviter un effet immunitaire cumulatif et simultanément, diminuer le risque d’une réactivation de la maladie. Avant l’initiation du traitement par Gilenya, un hémogramme complet récent (à savoir, après l’arrêt du traitement antérieur) doit être disponible afin de s’assurer que tous les effets immunitaires éventuels (à savoir, cytopénie) aient disparus.
Interféron bêta, acétate de glatiramère ou fumarate de diméthyle
On peut normalement commencer avec Gilenya directement après l’arrêt de l’interféron bêta, de l’acétate de glatiramère ou du fumarate de diméthyle.
Natalizumab ou tériflunomide
Du fait de la longue demi-vie du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s’impose lors du passage à Gilenya suite à un de ces traitements compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Gilenya après une évaluation soigneuse au cas par cas.
L’élimination du natalizumab dure après l’arrêt, usuellement jusqu’à 2 à 3 mois.
Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d’élimination, l’élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d’élimination est décrit dans l’information professionnelle du tériflunomide.
Alemtuzumab
Sur base des propriétés et de la durée de l’effet immunosuppresseur de l’alemtuzumab, qui sont décrites dans la section «information professionnelle», la mise en place d’un traitement par Gilenya après alemtuzumab n’est pas recommandée à moins que les besoins d’un traitement par Gilenya dépassent clairement les risques pour le patient particulier.
Arrêt du traitement
Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement avec Gilenya, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d’infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période, implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Gilenya peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Il ne faut pas administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes), en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»). Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement concomitant avec corticostéroïdes doivent s'appuyer sur une évaluation clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
La prudence est recommandée lors d'une substitution thérapeutique chez un patient recevant un traitement qui exerce des effets prolongés sur le système immunitaire, comme le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone, et qui passe à Gilenya (voir «Mises en garde et précautions, Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
En cas d'association du fingolimod et de l'aténolol, un ralentissement supplémentaire de 15% de la fréquence cardiaque est observé après le début du traitement par le fingolimod. Cet effet n'est pas observé avec le diltiazem.
En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Gilenya chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d’autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n’est pas envisageable, doivent bénéficier d’un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d’emploi»). Gilenya est contre-indiqué en cas de prise simultanée d’antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
L'efficacité des vaccins peut être diminuée pendant et jusqu'à deux mois après le traitement avec Gilenya. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut comporter un risque infectieux; elle est donc à éviter (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
Interactions pharmacocinétiques
Le fingolimod est métabolisé en premier lieu par le cytochrome P450-4F2 (CYP4F2) et éventuellement par d'autres isoenzymes du CYP4F. Des études in vitro sur des hépatocytes ont montré que le CYP3A4 peut contribuer au métabolisme du fingolimod, si le CYP3A4 est fortement stimulé.
Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à inhiber le métabolisme de médicaments administrés simultanément:
Les études d'inhibition in vitro avec des microsomes hépatiques humains en pools et certaines sondes métaboliques ont démontré que le fingolimod et le phosphate de fingolimod n'inhibaient qu'à peine, voire pas du tout, l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ou CYP4A9/11 (fingolimod uniquement)). Il est donc improbable que le fingolimod et le phosphate de fingolimod réduisent la clairance des substances métabolisées en premier lieu par les principaux isoenzymes CYP.
Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à stimuler son propre métabolisme et/ou le métabolisme de médicaments administrés simultanément:
Le potentiel du fingolimod à stimuler les ARN messagers (ARNm)du CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 et ABCB1 (P-gp) humains et l'activité des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP4F2 a été étudié dans les hépatocytes primaires humains. Le fingolimod n'induit aucune stimulation d'ARNm ou de l'activité des différents enzymes du CYP450 et ABCB1 par rapport au véhicule contrôle. Aussi aucune induction clinique significative des enzymes testés du CYP450 ou de l'ABCB1 (P-gp) n'est attendue lors de l'utilisation du fingolimod à concentration thérapeutique. Les essais in vitro n'ont pas montré d'induction du CYP par le phosphate de fingolimod.
Potentiel du fingolimod et du phosphate de fingolimod à inhiber le transport actif de médicaments administrés simultanément:
Sur la base des données d'études in vitro, le fingolimod comme le phosphate de fingolimod ne devraient exercer aucune action inhibitrice sur la prise de médicaments utilisés simultanément et/ou sur les principes actifs biologiques transportés par les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3) ou les cotransporteurs du taurocholate de sodium (NTCP). En conséquence, on en conclut qu'à concentration thérapeutique aucune inhibition du flux des médicaments utilisés simultanément et/ou leurs principes actifs biologiques n'a lieu, qu'ils soient transportés par BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires) ou MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) ou exportés par glycoprotéine P (P-gp).
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante de 0.5 mg/jour de fingolimod et de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) n'a pas entraîné de modification de l'exposition aux contraceptifs oraux. L'exposition au fingolimod et au phosphate de fingolimod a correspondu aux valeurs mesurées lors des études antérieures. Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs; mais il n'est pas attendu d'effet du fingolimod sur l'exposition à ces substances.
Cyclosporine
Lors de l'utilisation simultanée de cyclosporine à l'état d'équilibre, la pharmacocinétique d'une dose unique de fingolimod n'a pas été modifiée. Inversement, lors de l'administration d'une dose ou de plusieurs doses (28 jours) de fingolimod, aucune modification de la pharmacocinétique de la cyclosporine à l'état d'équilibre n'est apparue. Ces données indiquent que le fingolimod ne réduit pas et n'augmente pas la clairance des médicaments principalement éliminés par le CYP3A4 et qu'il est improbable que l'inhibition du CYP3A4 réduise la clairance du fingolimod. La forte inhibition des molécules de transport P-gp, MRP2 et OATP1B1 OATP-C n'influence pas la disposition du fingolimod.
Kétoconazole
L'utilisation simultanée de kétoconazole 200 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de 5 mg de fingolimod a provoqué l'élévation de la valeur d'AUC du fingolimod et du phosphate de fingolimod (augmentation de 1.7 fois) du fait de l'inhibition du CYP4F2.
Isoprotérénol, atropine, aténolol et diltiazem
Lors de l'utilisation simultanée d'une dose unique de fingolimod et de phosphate de fingolimod et d'isoprotérénol ou d'atropine, aucune modification n'a été constatée. En conséquence, la pharmacocinétique des doses uniques de fingolimod et de phosphate de fingolimod demeure inchangée, de même que la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'aténolol et du diltiazem lors de l'utilisation simultanée de ces deux médicaments et du fingolimod.
Carbamazépine
L'utilisation simultanée de carbamazépine 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de 2 mg de fingolimod a eu un faible impact sur la valeur d'AUC du fingolimod et du phosphate de fingolimod (une diminution d'environ 40% pour chacun), ce qui indique que l'utilisation simultanée de carbamazépine peut réduire l'efficacité du fingolimod.
D'autres inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, l'oxcarbazépine, l'éfavirenz et le millepertuis, peuvent réduire la valeur d'AUC du fingolimod et de ses métabolites dans une mesure comparable. En cas d'utilisation simultanée, ils peuvent nuire dans une certaine mesure à l'efficacité du fingolimod.
Analyse en pharmacocinétique de populations des interactions médicamenteuses potentielles
Une étude de pharmacocinétique de populations menées chez les patients atteints de sclérose en plaques n'a révélé aucune influence fondamentale de la fluoxétine et de la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6) sur la concentration de fingolimod ou de phosphate de fingolimod. Lors de la prise de carbamazépine, la concentration de phosphate de fingolimod est réduite de moins de 30%. De plus, les substances suivantes très fréquemment prescrites n'avaient aucun effet clinique significatif (≤20%) sur les concentrations de fingolimod ou de phosphate de fingolimod: baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabaline, corticostéroïdes et contraceptifs oraux.
Tests de laboratoire
Le fingolimod abaisse le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires; par conséquent, les valeurs de lymphocytes circulants en périphérie ne peuvent pas être utilisées pour évaluer le statut des sous-groupes lymphocytaires chez les patients traités avec Gilenya.
Les tests de laboratoire, nécessaires pour les cellules mononuclées circulantes, nécessitent une plus grande quantité de sang en raison du nombre abaissé de lymphocytes circulants.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception pour les femmes
Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif de test de grossesse doit être présenté avant le début d’un traitement avec Gilenya. Une explication des conséquences graves éventuelles pour l’enfant à naître et de la nécessité d’une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya doit être donnée. Étant donné qu’il faut environ 2 mois après l’arrêt du traitement jusqu’à l’élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
Grossesse
Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse, et il est recommandé d’utiliser une contraception active (voir «Contre-indications»). Si une femme débute une grossesse pendant la prise de Gilenya, Gilenya ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l’animal, y compris une déficience et des défauts d’organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une déficience du septum atrio-ventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur du sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l’embryogenèse. A l’heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l’être humain.
Il n’existe pas d’études appropriées et bien contrôlées portant sur le fingolimod chez la femme enceinte. Les données de registres de grossesses au Canada et dans des pays de l’UE et d’Amérique du Sud montrent jusqu’à présent que le risque de malformations congénitales dans la population atteinte de SEP est semblable à celui observé dans la population générale. Selon les données d’un registre des grossesses aux USA, le risque de fausses couches et d’enfants mort-nés paraît comparable dans la population atteinte de SEP et dans la population générale.
Dans plus de 300 cas prospectifs rapportés de naissances vivantes après exposition maternelle au fingolimod, la proportion de malformations congénitales majeures était semblable à la prévalence observée dans la population générale.
Capacité de contraction et déroulement de la naissance
On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du fingolimod sur la capacité de contraction et le déroulement de la naissance.
Allaitement
Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n’existe aucune donnée sur les effets de Gilenya sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives sont excrétées dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables, lourdes de conséquences pour l’enfant allaité, consécutives à l’exposition au fingolimod, les femmes traitées par le fingolimod ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Les études expérimentales menées sur les animaux n’ont pas montré de lien entre le fingolimod et un risque accru de réduction de la fécondité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Gilenya exerce une influence négligeable voire aucune influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité de Gilenya provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2'431 patients traités avec Gilenya (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude 1 D2301 (FREEDOMS) est une étude clinique d'une durée de deux ans contrôlée par placebo portant sur 854 patients atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients). L'étude D2309 (FREEDOMS II) est une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients présentant une sclérose en plaques et traités avec fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs atrio-ventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent - apparu lors de la prise de 0.5 mg Gilenya avec une incidence de 1% - et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS) - une étude activement contrôlée d'un an, dans laquelle on a comparé 849 patients atteints de sclérose en plaques traités par le fingolimod ou par interféron bêta 1a, la molécule servant à la comparaison - étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
Fréquences des effets indésirables issues des données agrégées des deux études contrôlées contre placebo FREEDOMS et FREEDOMS II
Les effets indésirables sont répertoriés suivant les classes d'organes de MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10’000 à <1/1’000); très rare (<1/10’000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre de gravité décroissante.
Infections et infestations
Très fréquent: infections virales grippales (11%, placebo: 8%), sinusite (11%, placebo: 8%).
Fréquent: bronchite, zona, pityriasis versicolor.
Occasionnel: pneumonie.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquent: basaliome (ou carcinome basocellulaire).
Occasionnel: mélanome.
Très rare: sarcome de Kaposi.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: leucopénie, lymphopénie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (25%, placebo: 23%).
Fréquent: vertige, migraine.
Occasionnel: convulsions.
Rare: syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*.
Affections oculaires
Fréquent: vision floue.
Occasionnel: œdème maculaire.
Affections cardiaques
Fréquent: bradycardie, blocs atrio-ventriculaires.
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: toux (12%, placebo: 11%).
Fréquent: détresse respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (13%, placebo: 10%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques (augmentation de l'ALAT, de la GGT et de l'ASAT) (15%, placebo: 4%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: eczéma, prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: dorsalgies (10%, placebo: 9%).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent: asthénie.
Investigations
Fréquent: élévation des triglycérides sanguins.
* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS. La catégorie de fréquence se base sur l’incidence observée sur les quelques 10'000 patients sous fingolimod dans toutes les études cliniques.
Effets indésirables déclarés spontanément et cas relevés par la littérature après lancement sur le marché (fréquence inconnue)
Infections et infestations
Infections à cryptocoques (y compris cryptococcose méningée).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Lymphomes.
Affections du système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité, p.ex. éruption cutanée, urticaire et angio-œdème au début du traitement.
Affections gastro-intestinales
Nausées.
Description de certains effets indésirables particuliers
Infections
Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques (SEP), la fréquence totale des infections (65.1%) sous traitement de 0.5 mg de Gilenya était semblable à celle rapportée sous traitement par placebo. Les bronchites, le zona et la pneumonie étaient toutefois plus fréquents chez les patients traités avec Gilenya. Les infections graves se sont déclarées dans le groupe traité avec 0.5 mg de fingolimod selon une fréquence de 1.6% et dans le groupe sous placebo selon une fréquence de 1.4%.
Très rarement, on a constaté, dans le cadre d'un traitement concomitant de longue durée avec corticostéroïdes (plus de 5 jours) contre les poussées de SEP, des infections par VZV mortelles, mais aucun lien de causalité n'a toutefois été mis en évidence entre le traitement concomitant et l'issue fatale. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes avec fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Très rarement on a constaté d'autres infections létales par le virus de l'herpès. Aucun lien de causalité avec Gilenya n'a été mis en évidence.
Depuis le lancement sur le marché, des cas d’infections avec des agents pathogènes opportunistes ou viraux (p.ex. virus varicelle-zona, virus JC qui provoque la LEMP, HSV), fongiques (p.ex. cryptocoques y compris cryptococcose méningée) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), parfois mortels, ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
Œdème maculaire
Dans les études cliniques, des œdèmes maculaires sont apparus chez 0.5% des patients traités par la dose recommandée de 0.5 mg de Gilenya et chez 1.1% des patients recevant la dose supérieure de 1.25 mg.
Dans les études cliniques portant sur la sclérose en plaques, la plupart des cas sont apparus dans les 3-4 premiers mois de traitement. Quelques patients se sont présentés avec une vision floue ou une diminution de l'acuité visuelle. D'autres par contre étaient asymptomatiques et le diagnostic fut posé au cours d'examens ophtalmologiques routine. L'œdème maculaire s'est en général amélioré ou a disparu spontanément à l'arrêt du médicament. Le risque de récidive lors de la reprise du traitement n'a pas été examiné.
L'incidence de l'œdème maculaire est accrue chez les patients atteints de SEP présentant une anamnèse d'uvéite (environ 20% lors d'uvéite à l'anamnèse contre 0.6% sans uvéite à l'anamnèse).
Bradyarythmie
L'introduction d'un traitement avec Gilenya induit un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et peut en outre s'accompagner d'un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, le ralentissement maximal moyen de la fréquence cardiaque a atteint une valeur maximale dans les 6 heures après la prise de la première dose, ce qui correspondait à un ralentissement moyen de 8 battements par minute pour une dose de 0.5 mg de Gilenya. Après la deuxième dose, un nouveau ralentissement de moindre importance peut apparaître. Une fréquence cardiaque inférieure à 40 battements/minute n'a été que rarement constatée chez les patients traités par 0.5 mg de Gilenya. À dose constante, la fréquence cardiaque retrouve sa valeur de départ dans le premier mois.
Dans les études cliniques, un bloc atrio-ventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'introduction du traitement chez 4.7% des patients qui recevaient 0.5 mg de Gilenya, chez 2.8% des patients qui recevaient de l'interféron béta-1a par voie intramusculaire et chez 1.6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0.2% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya. Depuis la commercialisation de Gilenya, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise de Gilenya. Les anomalies de conductions rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0.5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
Depuis la commercialisation de Gilenya, des cas isolés d'événements retardés (dans les 24 heures) après la première dose, y compris d'asystolie passagère et de décès de cause indéterminée, ont été observés. Les traitements concomitants et/ou les antécédents médicaux ont rendu difficile l'analyse concluante de ces cas. La relation de causalité entre ces événements et Gilenya reste par conséquent indéterminée.
Tension artérielle
Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques la prise de 0.5 mg de Gilenya a été associée à une légère élévation de la tension artérielle moyenne d'1 mmHg en moyenne, constatée dans les 2 mois suivant le début du traitement et persistante lors de la poursuite du traitement. Une hypertension a été observée chez 6.5% des patients traités avec 0.5 mg de Gilenya et chez 3.3% des patients du groupe placebo.
Fonction hépatique
Chez les patients présentant une sclérose en plaques et traités avec Gilenya, des augmentations des enzymes hépatiques, principalement de l'ALAT (alanine aminotransaminase), ont été constatées. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, respectivement 8.0% et 1.8% des patients traités par 0.5 mg de Gilenya ont développé une élévation asymptomatique des taux sériques de l'ALAT d'au moins 3 fois et d'au moins 5 fois la limite normale supérieure (LNS). Dans la plupart des cas ces élévations ont été observées dans les 6 à 9 mois après le début du traitement avec Gilenya. Après l'arrêt de Gilenya le taux sérique de l'ALAT a rejoint les valeurs normales en l'espace d'environ 2 mois. Chez un petit nombre de patients - c.-à-d. 10 patients recevant 1.25 mg de Gilenya, et 2 patients recevant 0.5 mg de Gilenya - dont les transaminases hépatiques étaient élevées à ≥5× LNS et qui poursuivaient le traitement avec Gilenya, le retour à des valeurs normales a duré environ 5 mois (voir «Mises en garde et précautions»).
Organes respiratoires
Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée au cours du traitement avec Gilenya (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Convulsions
Des cas de convulsions au cours du traitement avec Gilenya ont été rapportés, aussi bien dans les études cliniques que dans le cadre de rapports d'expériences pratiques après l'autorisation de mise sur le marché. On ignore si ces évènements étaient liés seulement aux symptômes de la sclérose en plaques, à Gilenya ou bien à une association des deux.
Événements vasculaires
Au cours des études cliniques de phase III, de rares cas d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont survenus chez des patients traités par des doses élevées de Gilenya (1.25 ou 5.0 mg). Par ailleurs, de rares cas d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques ont été observés sous 0.5 mg de Gilenya au cours des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation; aucun lien de causalité n'a cependant été établi.
Néoplasies cutanées
Dans les données combinées des deux études cliniques contrôlées par placebo, des carcinomes basocellulaires sont survenus chez 14/783 (1.8%) sous le fingolimod 0.5 mg et chez 5/773 (0.6%) sous placebo. Par ailleurs, d’autres cas de néoplasies cutanées malignes (p.ex. mélanomes) sont survenus chez des patients qui avaient pris Gilenya au cours d’études cliniques et après la mise sur le marché. Des examens dermatologiques réguliers doivent être effectués chez les patients à risque de néoplasies cutanées malignes avant le début du traitement avec Gilenya, puis régulièrement par la suite.
Lymphome
Des cas de lymphomes ont été observés lors des études cliniques et après la mise sur le marché (y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif au virus d’Epstein-Barr (VEB)). Les cas rapportés étaient hétérogènes et contenaient des lymphomes à cellules B et à cellules T. Dans les études cliniques, l’incidence des lymphomes à cellules B et T était plus élevée qu’attendu dans la population générale.

Surdosage

Des doses uniques jusqu'à 80 fois la dose recommandée (0.5 mg) ont été étudiées chez des volontaires sains. Sous 40 mg, 5 des 6 sujets d'expériences ont décrit une légère sensation d'oppression ou des douleurs dans la poitrine, qui étaient la traduction clinique d'une réactivité des petites voies respiratoires.
Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint la valeur minimale après environ six heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
En cas de surdosage de Gilenya, il est important de surveiller aussi les symptômes de bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures étant indiquées que lors de la surveillance après la dose initiale (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Gilenya», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Une élimination significative du fingolimod du corps n'est possible ni par dialyse ni par échange plasmatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA27
Mécanisme d'action
Le fingolimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate. Le principe actif est métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod, son métabolite actif. Le phosphate de fingolimod se lie, dans des domaines de concentrations inférieures aux nanomolaires, aux récepteurs 1, 3 et 4 de la sphingosine-1-phosphate (S1P) sur les lymphocytes et après un passage aisé de la barrière hémato-encéphalique, aux récepteurs S1P 1, 3 et 5 des cellules nerveuses dans le système nerveux central (SNC). En agissant comme antagoniste fonctionnel du S1PR sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod bloque la capacité des lymphocytes à quitter les ganglions lymphatiques de sorte qu'une redistribution et non pas une déplétion de lymphocytes ait lieu. Cette redistribution réduit l'infiltration par les lymphocytes pathogènes, y compris par les cellules proinflammatoires Th17, du SNC, dans lequel ils participent à l'inflammation des nerfs et à l'atteinte des tissus nerveux. Des expériences menées sur les animaux et des expérimentations in vitro ont démontré que les effets avantageux du fingolimod dans la sclérose en plaques pourraient aussi être attribués à une interaction avec les récepteurs S1P sur les cellules nerveuses. Chez les humains et les animaux, le fingolimod pénètre le SNC et l'on a démontré une réduction de l'astrogliose, de la démyélinisation et de la dégénérescence neuronale. En outre, le fingolimod élève les niveaux de BDNF (facteur neurotrophique issu du cerveau) dans le cortex, l'hippocampe et le corps strié du cerveau: il participe ainsi à la survie neuronale et améliore les fonctions motrices.
Pharmacodynamique
Système immunitaire
Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang. Dans les 4-6 heures suivant la première prise de 0.5 mg de fingolimod, le nombre de lymphocytes s'abaisse à un niveau équivalent à 75% de la valeur initiale. Si le traitement quotidien est poursuivi, le taux de lymphocytes s'abaisse encore pendant une période de deux semaines et atteint finalement sa valeur minimale d'environ 500 cellules/µl ou environ 30% de la valeur initiale. Dix-huit pourcent des patients ont au moins une fois atteint une valeur inférieure à 200 cellules/µl. Lors d'une administration quotidienne continue, les valeurs de lymphocytes restent basses. La plupart des lymphocytes T et B passent régulièrement par les organes lymphoïdes, c'est donc sur ces cellules que le fingolimod exerce ses effets les plus importants. Environ 15-20% des lymphocytes T ont un phénotype de cellules à mémoire et jouent ainsi un rôle important dans la surveillance immunitaire périphérique. Ce sous-groupe de lymphocytes ne passant pas par les organes lymphoïdes, il n'est pas influencé par le fingolimod. Au cours des quelques jours qui suivent l'arrêt du fingolimod, on assiste à une augmentation du nombre de lymphocytes périphériques, qui généralement se normalise en un ou deux mois. Une administration continue de fingolimod conduit à une légère diminution du nombre de neutrophiles à environ 80% de la valeur initiale. Le fingolimod n'exerce aucune influence sur les monocytes.
Fréquence cardiaque et rythme cardiaque
Au début du traitement, le fingolimod provoque un ralentissement passager de la fréquence cardiaque et de la conduction atrio-ventriculaire (voir «Effets indésirables»). Le ralentissement de la fréquence cardiaque est le plus manifeste 4-5 heures après la prise, le médicament déployant 70% de son effet chronotrope négatif le premier jour. La fréquence cardiaque rejoint le plus souvent les valeurs normales en l'espace d'un mois de traitement continu.
Le traitement par le fingolimod n'exerce aucune influence sur les réactions autonomes du muscle cardiaque, ni sur les variations diurnes de la fréquence cardiaque ou les réactions aux activités physiques.
Au début du traitement par le fingolimod, on assiste à une augmentation des extrasystoles d'origine atriale, mais non à l'augmentation du taux de fibrillation atriale/flutter atrial ou d'arythmies ventriculaires ou d'origine ectopique. Le traitement par le fingolimod n'entraîne aucune diminution du débit cardiaque.
Le ralentissement de la fréquence cardiaque provoqué par le fingolimod peut être combattu avec de l'atropine, de l'isoprénaline ou du salmétérol.
Potentiel d'allongement du l'intervalle QT
Dans une étude approfondie sur l'intervalle QT avec des doses de 1.25 ou 2.5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, alors que l'effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, le traitement par le fingolimod a provoqué un allongement du QTcI avec une limite supérieure de l'IC 90% de ≤13.0 ms. Il n'y avait pas de relation dose-effet ou exposition-effet entre le fingolimod et un allongement du QTcI. De même il n'y avait aucun signal cohérent en faveur d'une incidence plus élevée d'échappement du QTcI, ni absolue ni sous forme de modification par rapport à la valeur initiale, en relation avec un traitement par le fingolimod. Dans l'étude 1, des allongements du QTcF compris entre 30 et 60 msec sont cependant survenus chez 6.6% (placebo: 2.4%) des patients au cours de la première administration de 0.5 mg de fingolimod et chez 13.9% (placebo: 6.7%) des patients lors d'administrations ultérieures. La pertinence clinique est inconnue.
Système respiratoire
Le traitement par une dose unique ou par des doses répétées de 0.5 mg ou 1.25 mg de fingolimod pendant 2 semaines n'a pas d'influence sur une résistance respiratoire élevée mesurée au moyen du FEV1 ou de DEF25-75. Des doses uniques de >5 mg (10 fois la dose recommandée) ont par contre provoqué une élévation dose-dépendante de la résistance respiratoire. Le traitement par des doses répétées de 0.5, 1.25 ou 5 mg de fingolimod n'a provoqué aucune modification de l'apport en oxygène, de la saturation en oxygène à l'effort et aucune élévation de la sensibilité des voies aériennes à la méthacholine. Les patients traités par le fingolimod ont développé une sensibilité normale aux béta-agonistes inhalés.
Efficacité clinique
L'efficacité de Gilenya a été mise en évidence dans deux études utilisant une dose unique quotidienne de 0.5 mg et 1.25 mg de Gilenya chez les patients atteints d'une forme récurrente-rémittente de la sclérose en plaques. Les participants aux deux études devaient avoir eu au moins 2 poussées cliniques dans les 2 ans précédant la randomisation, ou au moins 1 poussée clinique dans l'année précédant la randomisation et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) situé entre 0 et 5.5. Une troisième étude avec le même type de patients a été menée après l'inscription de Gilenya.
Étude D2301 (FREEDOMS)
L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude de phase III de 2 ans, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées, qui n'avaient pas reçu d'interféron-béta ou d'acétate de glatiramère pendant au moins 3 mois avant le début de l'étude, et n'avaient pas reçu de natalizumab pendant au moins 6 mois avant le début de l'étude.
L'âge médian était de 37 ans, la durée médiane de la maladie de 6.7 ans et le score EDSS initial médian était de 2.0. Les patients ont reçu après randomisation sur une période allant jusqu'à 24 mois, 0.5 mg de Gilenya (n=425) ou 1.25 mg de Gilenya (n=429) ou un placebo (n=418). La durée moyenne de traitement avec la dose de 0.5-mg a été de 717 jours, de 715 jours avec la dose de 1.25-mg et la durée moyenne de prise de placebo de 718.5 jours.
Le critère d'évaluation primaire était le taux annuel de poussées.
Le taux annualisé de poussées (ARR=annualized relapse rate) était significativement plus bas chez les patients traités avec Gilenya que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression est mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5.5, au moyen d'une élévation d'au moins 0.5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à la constitution d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé lors du traitement avec Gilenya par rapport au traitement par placebo. À aucun moment une différence significative entre la dose de 0.5 mg et la dose de 1.25 mg n'a été noté.
Les résultats de cette étude figurent dans le tableau 2 et la figure 1.
Tableau 2: Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude FREEDOMS

 

Gilenya 0.5 mg

Placebo

Critères d'évaluation cliniques

N=425

N=418

Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire)

0.18
(p<0.001*)

0.40

Réduction relative (%)

54

 

Proportion de patients toujours sans poussées au 24e mois (%)

70.4
(p<0.001*)

45.6

Risque de progression du handicap

 

 

Hazard Ratio (IC à 95%)
(confirmé à 3 mois)

0.70 (0.52, 0.96)
(p=0.024*)

 

Hazard Ratio (IC à 95%)
(confirmé à 6 mois)

0.63 (0.44, 0.90)
(p=0.012*)

 

Critère d'évaluation IRM

 

 

Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies

n=370

n=339

Médiane (moyenne) du nombre pendant 24 mois

0.0 (2.5)
(p<0.001*)

5.0 (9.8)

Nombre de lésions rehaussées au Gd

n=369 (mois 24)

n=332 (mois 24)

Médiane (moyenne) du nombre au

 

 

6e mois

0.0 (0.2)

0.0 (1.3)

12e mois

0.0 (0.2)

0.0 (1.1)

24e mois

0.0 (0.2)
(p<0.001* à toutes les dates)

0.0 (1.1)

Pourcentage de modification du volume total des lésions en T2

n=368

n=339

Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en %

-1.7 (10.6)
(p<0.001*)

8.6 (33.8)

Modification du volume des lésions hypointenses en T1

n=346

n=305

Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en %

0.0 (8.8)
(p=0.012*)

1.6 (50.7)

Pourcentage de modification du volume cérébral

n=357

n=331

Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en %

-0.7 (-0.8)
(p<0.001*)

-1.0 (-1.3)

Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
* Montre une signification statistique par rapport au placebo avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
Détermination des valeurs de p: analyse de la somme totale des ARR par régression négative binomiale, ajustée au traitement, au pays (données regroupées), au nombre de poussées dans les 2 années précédentes et à la valeur initiale du score EDSS
Figure 1: Graphique de Kaplan-Meier du temps jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 24e mois - étude FREEDOMS (population ITT)

Les patients qui ont participé à l'étude FREEDOMS (D2301) se sont vus offrir la possibilité de participer à une étude de prolongation en aveugle D2301E1. Pour cette étude, 920 patients de l'étude principale traités avec fingolimod ont été sélectionnés (n=331 suivaient le traitement à la dose de 0.5 mg, 289 suivaient le traitement à la dose de 1.25 mg, 155 sont passés du placebo à la dose de 0.5 mg et 145 sont passés du placebo à la dose de 1.25 mg). Au bout de 12 mois (mois 36), 856 patients (93%) étaient encore présents. On disposait de données de suivi pour un total de 811 patients (88.2%), sur au moins 18 mois pour la phase de prolongation.
Au mois 24 de l'étude de prolongation, le taux annualisé de poussées (Annualized Relapse Rate, ARR) pour les patients qui faisaient partie du groupe sous placébo dans l'étude principale et qui sont passés à la dose de 0.5 mg de fingolimod avait diminué de 55% (ARR 0.45, IC à 95% 0.32 à 0.62, p<0.001). Chez les patients qui étaient déjà traités avec 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale, l'ARR est resté bas pendant toute la phase de prolongation (ARR=0.10).
Entre les mois 24 et 36, le taux annualisé de poussées (ARR) a été de 0.17 pour les patients sous 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale et qui continuaient de recevoir 0.5 mg (0.21 dans l'étude principale). Chez les patients qui sont passés du placebo à 0.5 mg de fingolimod, l'ARR s'élevait à 0.22 (0.42 dans l'étude principale).
Étude D2309 (FREEDOMS II)
Dans l'étude de phase III de 2 ans répliquée, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo incluant 1'083 patients présentant une sclérose en plaques récurrente-rémittente, des résultats comparables à ceux de l'étude D2301 ont été obtenus. Cette étude a été réalisée après l'autorisation de mise sur le marché du fingolimod.
L'âge médian était de 40.5 ans, la durée médiane de la maladie de 8.9 ans et le score EDSS initial médian de 2.5. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2.
Tableau 3: Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude FREEDOMS II

 

0.5 mg Gilenya

Placebo

Critères d’évaluation cliniques

N=358

N=355

Taux annualisé de poussées (critère d’évaluation primaire)

0.21
(p<0.001*)

0.40

Réduction relative (en %)

48

 

Proportion de patients toujours sans poussées au 24e mois (%)

71.5
(p<0.001*)

52.7

Risque de progression du handicap†

 

 

Hazard Ratio (IC à 95%)
(confirmé à 3 mois)

0.83 (0.61, 1.12)
(p=0.227)

 

Hazard Ratio (IC à 95%)
(confirmé à 6 mois)

0.72 (0.48, 1.07)
(p=0.113)

 

Critères d’évaluation IRM

 

 

Pourcentage de modification du volume cérébral

n=266

n=249

Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en %

-0.7 (-0.9)
(p<0.001*)

-1.0 (-1.3)

Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies

n=264

n=251

Médiane (moyenne) du nombre pendant 24 mois

0.0 (2.3)
(p<0.001*)

4.0 (8.9)

Nombre de lésions rehaussées au Gd

n=269 (mois 24)

n=256 (mois 24)

Médiane (moyenne) du nombre au

 

 

6e mois

0.0 (0.2)

0.0 (1.1)

12e mois

0.0 (0.2)

0.0 (1.3)

24e mois

0.0 (0.4)
(p<0.001* à toutes les dates)

0.0 (1.2)

Pourcentage de modification du volume total des lésions en T2

n=262

n=247

Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en %

-7.1 (13.7)
(p<0.001*)

0.8 (25.1)

Modification du volume des lésions hypodenses en T1

n=225

n=209

Médiane (moyenne) de la modification pendant 24 mois en %

-9.9 (12.6)
(p=0.372)

-8.5 (26.4)

Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées sur la population en intention de traiter (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
* Statistiquement significatif vs. placebo avec un niveau bilatéral de 0.05.
Détermination des valeurs de p: analyse de la somme totale des ARR par régression négative binomiale, ajustée au traitement, au pays (données regroupées), au nombre de poussées dans les 2 années précédentes et à la valeur initiale du score EDSS.
† D'autres analyses ont montré que les résultats pour la population totale n'étaient pas significatifs, du fait de progressions faussement positives dans le sous-groupe des patients avec un score EDSS initial=0 (n=62, 8.7% de la population de l'étude). Chez les patients affichant un score EDSS>0 (n=651; 91.3% de la population de l'étude), on a observé, pour une dose de 0.5 mg de fingolimod, une diminution cliniquement notable et statistiquement significative par rapport au placebo (HR= 0.70; IC (0.50, 0.98); p=0.040), ce qui concorde avec l'étude FREEDOMS.
Figure 2: Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée, jusqu'au 24e mois – étude FREEDOMS II (population ITT)

Aucune différence significative n'a été constatée entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg pour aucun des critères d'évaluation.
Étude D2302 (TRANSFORMS)
L'étude D2302 (TRANSFORMS) est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, double-dummy (ou double placebo), contrôlée par traitement actif (interféron bêta-1a, 30 microgrammes en intramusculaire, une fois par semaine) et menée sur un an chez les patients présentant une SEP évoluant par poussées et rémissions, qui n'avaient pas reçu de natalizumab pendant les 6 mois précédant le début de l'étude. Un traitement antérieur par interféron béta ou par acétate de glatiramère était autorisé jusqu'au moment de la randomisation.
L'âge médian était de 36 ans, la durée médiane de la maladie était de 5.9 ans et le score EDSS médian par rapport au niveau initial était de 2.0. Après randomisation, les patients ont reçu, pendant une période allant jusqu'à 12 mois, 0.5 mg de Gilenya (n=431) ou 1.25 mg de Gilenya (n=426) ou 30 microgrammes d'interféron béta-1a par voie intramusculaire une fois par semaine (n=435). La valeur médiane pour la durée du traitement avec le médicament d'étude était de 365 jours (0.5 mg de Gilenya), 354 jours (1.25 mg de Gilenya) et 361 jours (interféron béta-1a).
Les résultats de cette étude figurent dans le tableau 4 et la figure 3.
Tableau 4: Résultats cliniques et résultats IRM de l'étude TRANSFORMS

 

Gilenya 0.5 mg

Interféron bêta-1a,
30 μg

Critères d'évaluation cliniques

N=429

N=431

Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire)

0.16
(p<0.001*)

0.33

Réduction relative (%)

52

 

Proportion de patients toujours sans poussées jusqu'au 12e mois (%)

82.5
(p<0.001*)

70.1

Risque de progression du handicap

 

 

Hazard Ratio (IC à 95%)
(confirmé à 3 mois)

0.71 (0.42, 1.21)
(p=0.209)

 

Critère d'évaluation IRM

 

 

Nombre de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies

n=380

n=365

Médiane (moyenne) du nombre pendant 12 mois

0.0 (1.7)
(p=0.004*)

1.0 (2.6)

Nombre de lésions rehaussées au Gd

n=374

n=354

Médiane (moyenne) du nombre après 12 mois

0.0 (0.2)
(p<0.001*)

0.0 (0.5)

Pourcentage de modification du volume cérébral

n=368

n=359

Médiane (moyenne) de la modification pendant 12 mois en %

-0.2 (-0.3)
(p<0.001*)

-0.4 (-0.5)

Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées dans la population Intent-to-Treat (ITT). Les données évaluables ont été utilisées pour les analyses de l'IRM.
* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
Détermination des valeurs de p: analyse de la somme totale des ARR par régression négative binomiale, ajustée au traitement, au pays (données regroupées), au nombre de poussées dans les 2 années précédentes et à la valeur initiale du score EDSS.
Figure 3: Graphique de Kaplan-Meier du temps jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 12e mois - étude TRANSFORMS (population ITT)

Pour aucun des critères d'évaluation des différences significatives n'ont été constatées entre les doses à 0.5 mg et à 1.25 mg.
Les patients qui ont participé à l'étude TRANSFORMS (D2302) se sont vus offrir la possibilité de participer à une étude de prolongation en aveugle (D2301E1). Au total 1'030 patients de l'étude principale traités avec fingolimod ont été sélectionnés (n=357 suivaient le traitement à la dose de 0.5 mg, 330 suivaient le traitement à la dose de 1.25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 0.5 mg et 176 sont passés de l'interféron bêta-1a à la dose de 1.25 mg). On disposait de données de suivi pour un total de 882 de ces patients (85.9%) sur au moins 12 mois pour la phase de prolongation.
Au mois 12 de l'étude de prolongation, chez les patients qui faisaient partie du groupe sous interféron bêta-1a dans l'étude principale et qui sont passés à la dose de 0.5 mg de fingolimod, l'ARR avait relativement diminué de 30% (ARR 0.70, p=0.06). Chez les patients qui étaient déjà traités avec 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale, l'ARR est resté bas pendant toute l'étude principale et la phase de prolongation (ARR=0.18 jusqu'au mois 24).
Entre les mois 12 et 24, l'ARR a été de 0.20 (0.19 dans l'étude principale) pour les patients sous 0.5 mg de fingolimod dans l'étude principale et qui continuaient de recevoir 0.5 mg. Chez les patients qui sont passés de l'interféron bêta-1a à 0.5 mg de fingolimod, l'ARR s'élevait à 0.33 (0.48 dans l'étude principale).
Dans l'ensemble, les résultats des études D2301 (FREEDOMS) et D2302 (TRANSFORMS) ont montré une réduction homogène du taux annualisé de poussées par rapport à la préparation utilisée pour la comparaison, dans les sous-groupes définis en fonction du poids, de l'âge, du traitement antérieur de la SEP, de l'activité de la maladie ou du degré de handicap au niveau initial.

Pharmacocinétique

Absorption
Le fingolimod est lentement (tmax de 12-16 heures) absorbé et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité excrétée dans l'urine en fonction de la radioactivité et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
La prise de nourriture ne modifie ni la Cmax ni la valeur d'exposition (AUC) du fingolimod. Gilenya peut donc être pris indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes en 1 à 2 mois lors d'une administration quotidienne unique et sont environ 10 fois plus élevée que la dose initiale.
Distribution
Le fingolimod est distribué en grande quantité dans les érythrocytes, la fraction contenue dans les cellules sanguines est de 86%. La proportion de phosphate de fingolimod lié aux cellules sanguines est <17%. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod sont principalement liés aux protéines (>99.7%). La liaison aux protéines du fingolimod et du phosphate de fingolimod n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
Fingolimod est distribué en grande quantité dans les tissus; le volume de distribution est d'environ 1200±260 l. Une étude avec quatre volontaires sains qui ont reçu, par voie intraveineuse, une dose unique de fingolimod marqué à l'iode radioactif, a montré que le fingolimod passe dans le cerveau. Dans une étude portant sur 13 patients masculins atteints de sclérose en plaques et qui recevaient 0.5 mg de Gilenya par jour à l'état d'équilibre, la quantité de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans l'éjaculat était plus de 10'000 fois inférieure à la dose administrée (0.5 mg).
Métabolisme
Chez l'homme, il existe trois voies principales de biotransformation du fingolimod: par phosphorylation réversible stéréosélective en énantiomère (S) du phosphate de fingolimod, pharmacologiquement actif; par biotransformation oxydative, principalement catalysée par le CYP4F2 et éventuellement par d'autres isoenzymes du CYP4F, et ensuite dégradation par béta-oxydation en métabolites inactifs et finalement par formation d'analogues de céramides apolaires du fingolimod pharmacologiquement inactifs.
Après la prise orale unique de fingolimod [14C], les composés marqués radioactivement suivants ont été constatés: le fingolimod lui-même (23.3%), le phosphate de fingolimod (10.3%) et les métabolites inactifs (acide carbonique M3 (8.3%), céramide M29 (8.9%) et céramide M30 (7.3%)) ainsi que des composants primaires du sang liés au fingolimod - en fonction de leur contribution à l'AUC - jusqu'à 816 heures après l'administration de la dose.
Élimination
La clairance sanguine du fingolimod est de 6.3±2.3 l/h, et la demi-vie apparente terminale moyenne (t½) est de 6-9 jours. En phase terminale, la concentration du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
Après une dose orale, environ 81% de la dose appliquée est lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas excrétés dans l'urine sous forme intacte, ils constituent cependant les composés les plus importants dans les selles, les quantités représentant chaque fois moins de 2.5% de la dose. Après 34 jours, la part récupérée de la dose administrée s'élève à 89%.
Linéarité
Après plusieurs applications d'une dose unique quotidienne de fingolimod 0.5 mg ou 1.25 mg les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod croissent apparemment de manière proportionnelle à la dose.
Cinétique particulière à certains groupes de patients
Patients insuffisants rénaux
En cas d'insuffisance rénale grave, la Cmax et l'AUC du fingolimod augmentent de 32% et 43% et la Cmax et l'AUC du phosphate de fingolimod de 25% et 14%. La demi-vie apparente d'élimination des deux analytes reste inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucune adaptation de la posologie de Gilenya n'est nécessaire.
Patients insuffisants hépatiques
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (Child-Pugh classe A, B et C), la pharmacocinétique d'une dose unique de fingolimod (1 ou 5 mg) était non modifiée en ce qui concerne la Cmax du fingolimod, cependant, l'AUC s'élevait de respectivement de 12%, 44% et 103%. La demi-vie apparente d'élimination reste inchangée lors d'insuffisance hépatique légère, par contre elle se prolonge de 49-50% en cas d'insuffisance hépatique modérée et sévère. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), la Cmax du phosphate de fingolimod a diminué de 22% et la valeur de l'AUC a augmenté de 38%. La pharmacocinétique du phosphate de fingolimod n'a pas été évaluée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Gilenya n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Gilenya n'est pas indiqué pour l'utilisation chez les patients pédiatriques.
Patients âgés
Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucune adaptation posologique ne serait nécessaire chez les patients âgés. Cependant, les expériences cliniques chez les patients de plus de 55 ans sont limitées.
Appartenance ethnique
Les effets de l'appartenance ethnique sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod ne sont pas cliniquement significatifs.
Sexe
Le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod.

Données précliniques

Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été étudié chez des souris, des rats, des chiens et des singes. Les principaux organes cibles étaient le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les poumons (augmentation du poids, hypertrophie du muscle lisse au niveau de la transition broncho-alvéolaire) et le cœur (effet chronotrope négatif, élévation de la tension artérielle, modifications périvasculaires et dégénérescence du muscle cardiaque) chez plusieurs espèces; les vaisseaux cardiaques (vasculopathie) uniquement chez les rats, l'hypophyse, la première partie de l'estomac, le foie, les surrénales, le tractus gastro-intestinal, et le système nerveux uniquement à hautes doses (fréquemment dans un contexte de tableau de toxicité généralisée) chez plusieurs espèces.
Mutagénicité et cancérogénicité
Le fingolimod ne s'est pas avéré mutagène in vitro, ni dans le test d'Ames ni sur une lignée cellulaire du lymphome murin L5178Y. Dans les cellules pulmonaires V79 du hamster chinois, on n'a pas mesuré d'effet clastogène in vitro. Dans les cellules V79, le fingolimod a induit des aberrations chromosomiques numériques (polyploïdie) à des concentrations supérieures ou égales à 3.7 µg/ml. Dans le test du micronoyau chez la souris et le rat, le fingolimod n'a pas eu d'effet clastogène in vivo.
Dans un essai biologique de 2 ans chez le rat avec des doses orales de fingolimod allant jusqu'à la dose maximale tolérée de 2.5 mg/kg - ce qui, prenant comme point de départ la valeur d'AUC de l'exposition systémique de l'être humain lors d'une prise de 0.5 mg, représente une limite environ 50 fois supérieure - aucune indication de carcinogénicité n'a été rapportée. Dans une étude portant sur 2 ans chez les souris, on a constaté à des doses partant de 0.25 mg/kg, ce qui représente en prenant comme point de départ la valeur AUC de l'exposition systémique de l'être humain lors de l'administration quotidienne d'une dose de 0.5 mg, une limite environ 6 fois supérieure, une élévation de l'incidence des lymphomes malins.
Toxicité sur la reproduction
Jusqu'aux doses les plus élevées testées (10 mg/kg), le fingolimod avait (en prenant comme point de départ la valeur d'AUC de l'exposition systémique chez l'être humain à des doses de 0.5 mg, cette valeur correspond à environ 150 fois la limite supérieure) aucun effet sur la mobilité/le nombre des spermatozoïdes ni sur la fertilité du rat mâle ou femelle.
Le fingolimod était tératogène lors de l'administration d'une dose de 0.1 mg/kg ou supérieure chez le rat. Parmi les malformations viscérales les plus fréquentes chez le fœtus, on comptait la persistance du tronc artériel, et le défaut du septum ventriculaire. À des doses de 1 mg/kg ou supérieures, une augmentation de la fréquence de la perte des fœtus après implantation a été observée. À des doses de 3 mg/kg on a constaté une baisse du nombre de fœtus viables. Le fingolimod n'était pas tératogène chez le lapin, alors qu'à des doses de 1.5 mg/kg et supérieures, on observait une augmentation de la mortalité embryo-fœtale, ainsi qu'à 5 mg/kg une baisse du nombre de fœtus viables et un retard de croissance fœtale.
Chez le rat, à des doses ne provoquant aucune toxicité chez les mères, la survie des descendants F1 diminue dans les phases post-natales précoces. Le traitement par le fingolimod n'avait pourtant aucune influence sur le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité des descendants F1. Dans une étude de toxicité chez les jeunes rats, on n'a constaté aucune toxicité d'organes supplémentaire par rapport aux rats adultes. Des stimulations répétées avec l'hémocyanine Keyhole Limpet (KLH) ont produit pendant la période de traitement des réactions modérément plus faibles; à la fin de la période de rétablissement de 8 semaines les réactions immunes fonctionnelles étaient totalement rétablies.
Le fingolimod a été décelé dans le lait des animaux traités lors de la lactation. Chez les lapines gravides, le fingolimod et ses métabolites ont traversé la barrière placentaire.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.

Numéro d’autorisation

60916 (Swissmedic).

Présentation

Capsules de 0.5 mg: emballage blister de 28 ou 98. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juin 2018.

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