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Information professionnelle sur Rivastigmin-Acino, patch transdermique:Acino Pharma AG
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Pharmacocinétique

Absorption
L’absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique de rivastigmine est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d’environ 0,5-1 heure. Les concentrations s’élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10–16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l’intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l’état stationnaire (steady state)), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l’absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l’élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l’état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l’administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique de rivastigmine 4,6 mg/24 h jusqu’au patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h. L’exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c’est dans une moindre mesure qu’avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique de rivastigmine 4,6 mg/24 h, l’AUC de la rivastigmine sous rivastigmine 9,5 mg/24 h était supérieure d’un facteur 2,6. L’indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0,57 et 0,77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu’on observe avec les formes orales (FI = 3,96 sous 6 mg/jour et 4,15 sous 12 mg/jour). Comme on a pu l’observer à l’aide du Compartmental Modeling, l’exposition sous patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d’une dose orale de 6 mg 2x/jour (c.-à-d. 12 mg/jour).
Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch transdermique de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l’AUC0-24h après l’application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l’administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients avec Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu’avec les capsules per os. La variabilité d’un patient à l’autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l’AUC0-24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.Chez les patients avec Alzheimer, on a observé une corrélation entre l’exposition au médicament à l’état stationnaire (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l’état stationnaire seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l’ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids de corps très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
La libération de rivastigmine par le patch transdermique durant la période d’application de 24 heures était sans problèmes et a atteint les 50%.
Différences de concentrations plasmatiques en fonction des différents sites d’application
L’exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et son métabolite NAP226–90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n’est envisageable, une application sur l’abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d’environ 20‒30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
L’accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226–90 sous patch transdermique de rivastigmine était négligeable chez les patients avec Alzheimer, si l’on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
Distribution
La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.
Métabolisme
La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d’environ 3,4 h après le retrait du patch transdermique. L’élimination est limitée par le taux d’absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3,4 h) par rapport à celle qui suit l’administration orale ou intraveineuse (1,4–1,7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (<10%). A partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l’animal indiquent que les principaux isoenzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l’administration de 0,2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d’env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2,7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l’élimination de la rivastigmine.
Le rapport du métabolite et de la substance de base (AUC∞) était d’environ 0,7 après le patch transdermique versus 3,5 après l’administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l’application par voie cutanée. Après l’application d’un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l’absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
Élimination
La rivastigmine sous forme inchangée n’est retrouvée dans les urines qu’à l’état de traces; les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l’administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (>90%) au bout de
24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Personnes âgées
L’âge n’a aucune influence sur l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints d’Alzheimer et traités par patch transdermique de rivastigmine.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucune étude n'a été faite avec rivastigmine patch transdermique chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état stationnaire (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été faite avec Rivastigmin-Acino chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l’administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l’AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60–65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=7, score de Child Pugh 5–6) ou insuffisance hépatique modérée (n=3, score de Child Pugh 7–9) (au total, n=10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les testeurs sains (n=10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

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