ch.oddb.org
 
Analyses | Apotheken | Hôpital | Interactions | LiMA | Médecin | Médicaments | Services | T. de l'Autorisation
Information professionnelle sur Harvoni®, comprimés pelliculés:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsAfficher la Heatmapimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: Lédipasvir, sofosbuvir.
Excipients:
Noyau du comprimé: Copovidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), jaune orangé S (E110).
Chaque comprimé pelliculé d'Harvoni contient 156,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 261 microgrammes de jaune orangé S.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir.

Indications/Possibilités d’emploi

Harvoni est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 chez les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Le traitement par Harvoni doit être suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.
La dose recommandée est d'un comprimé d'Harvoni une fois par jour, au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Durée du traitement
La durée recommandée du traitement par Harvoni chez les patients naïfs de tout traitement
·Sans cirrhose avec un taux d'ARN du VHC avant le traitement <6 millions UI/ml: 8 semaines
·Sans cirrhose avec un taux d'ARN du VHC avant le traitement >6 millions UI/ml: 12 semaines
·Avec cirrhose: 12 semaines
Chez les patients prétraités
·Sans cirrhose: 12 semaines
·Avec cirrhose: 12 semaines*
* Chez ces patients, une durée plus longue du traitement, de 24 semaines, peut être envisagée, p.ex. en tenant compte de l'état de santé, du stade de la cirrhose, des titres viraux pendant le traitement et du taux de réponse (voir «Propriétés/Effets», Tableau 9).
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier. En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 5 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 5 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé. Ces recommandations reposent sur la cinétique d'absorption du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 qui tendent à indiquer que la majorité de la dose d'Harvoni est absorbée dans les 5 heures qui suivent la prise.
Le patient doit être informé que, s'il oublie de prendre une dose et s'en rend compte dans les 18 heures qui suivent sa prise habituelle, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'il s'en rend compte plus de 18 heures après, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été entièrement établies chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Coadministration avec la rosuvastatine.

Mises en garde et précautions

Harvoni ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.
Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Harvoni lors de la coadministration avec l’amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n’est pas établi.
L’utilisation concomitante de l’amiodarone a été limitée lors du développement clinique de sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Harvoni qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.
Si l’utilisation de l’amiodarone est absolument nécessaire, il faut envisager d’abord un autre traitement du VHC. Si d’autres solutions ne paraissent pas possibles, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance continue à l’hôpital au début du traitement par amiodarone et Harvoni pendant au moins 48 heures. La poursuite de la surveillance doit être décidée individuellement en accord avec le cardiologue.
Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Harvoni.
Tous les patients traités par Harvoni et recevant de l’amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque doivent également être informés des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être avertis de la nécessité de consulter un médecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.
Retraitement par le lédipasvir
L'efficacité du lédipasvir utilisé dans le cadre d'un retraitement chez des patients préexposés avec une sélection de résistance à un inhibiteur du NS5A n'est pas démontrée.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de posttransplantation hépatique
Le traitement optimal n'a pas été défini; le traitement par Harvoni doit être défini sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné (voir «Propriétés/Effets»).
Utilisation avec des inducteurs puissants de la Pgp
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (Pgp) (p.ex., la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine et phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Ce type de médicaments ne doit pas être utilisé avec Harvoni (voir «Interactions»).
Utilisation avec un traitement contenant du fumarate de ténofovir disoproxil pour le traitement antirétroviral du VIH
Il a été montré qu'Harvoni augmente l'exposition au ténofovir, lorsqu'il est utilisé dans le cadre d'un traitement contre le VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la coadministration d'Harvoni et de fumarate de ténofovir disoproxil doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal.
Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Voir l'information professionnelle du médicament contenant le fumarate de ténofovir disoproxil pour connaître les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.
La coadministration d'Harvoni et de Stribild est déconseillée.
Utilisation avec des statines
La coadministration d'Harvoni et de statines peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. La prudence est recommandée lors de la coadministration d'Harvoni et de statines (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Coinfection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et Ac anti-HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.
Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.
Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux recommandations actuelles relatives à la pratique clinique.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Harvoni n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans cette population.
Excipients
Harvoni contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques. Harvoni doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
Harvoni contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Harvoni contenant du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été démontrées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire au cours du traitement par Harvoni.
Effet potentiel d'Harvoni sur d'autres médicaments
Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments Pgp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de coadministration.
Effet potentiel d'autres médicaments sur Harvoni
Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments Pgp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine ou la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique d'Harvoni et ne doivent pas être administrés avec Harvoni (voir «Mises en garde et précautions»). La coadministration de médicaments qui inhibent la Pgp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007; Harvoni peut être coadministré avec des inhibiteurs de la Pgp et/ou de la BCRP.
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative avec Harvoni, médiée par les enzymes CYP ou UGT1A1, n'est attendue.
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Harvoni, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).
Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments
Le tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques [geometric least-squares mean, GLSM] était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑», ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec Harvoni, soit avec les principes actifs d'Harvoni pris individuellement (le lédipasvir et le sofosbuvir), ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec Harvoni. Ce tableau des interactions n'est pas exhaustif.
Tableau 1: Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des principes actifs.
Rapport moyen (intervalle de confiance à 90%) pour l'ASC, la Cmax et la Cmina, b

Recommandation concernant la coadministration avec Harvoni

RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ

 

La solubilité du lédipasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du lédipasvir.

Antiacides

p.ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↓ Lédipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007
(Augmentation du pH gastrique)

Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle d'Harvoni.

Antagonistes des récepteurs H2

Famotidine
(40 mg dose unique)/
lédipasvir (90 mg dose unique)c/
sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d
Famotidine administrée en même temps qu'Harvonid
Cimétidinee
Nizatidinee
Ranitidinee

Lédipasvir
↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)
↔ ASC 0,89 (0,76; 1,06)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)
↔ ASC 1,11 (1,00; 1,24)
GS-331007
↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)
↔ ASC 1,06 (1,02; 1,11)
(Augmentation du pH gastrique)

Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance d'Harvoni, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.

Famotidine
(40 mg dose unique)/
lédipasvir (90 mg dose unique)c/
sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d
Famotidine administrée 12 heures avant Harvonid

Lédipasvir
↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)
↔ ASC 0,98 (0,80; 1,20)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)
↔ ASC 0,95 (0,82; 1,10)
GS-331007
↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)
↔ ASC 1,06 (1,01; 1,12)
(Augmentation du pH gastrique)

Inhibiteurs de la pompe à protons

 

Oméprazole
(20 mg une fois par jour)/
lédipasvir
(90 mg dose unique)c/
sofosbuvir
(400 mg dose unique)c
Oméprazole administré en même temps qu'Harvonid
Lansoprazolee
Rabéprazolee
Pantoprazolee
Ésoméprazolee

Lédipasvir
↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)
↓ ASC 0,96 (0,66; 1,39)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)
↔ ASC 1,00 (0,80; 1,25)
GS-331007
↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)
↔ ASC 1,03 (0,96; 1,12)
(Augmentation du pH gastrique)

Il est possible d'administrer les inhibiteurs de la pompe à protons à des doses comparables à 20 mg d'oméprazole en même temps qu'Harvoni. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être pris avant Harvoni.

ANTIARHYTHMIQUES

Digoxine

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↑ Digoxine
↔ Lédipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007
(Inhibition de la Pgp)

La coadministration d'Harvoni avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est conseillé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de coadministration avec Harvoni.

Amiodarone

Interaction non étudiée.

N’utiliser que si aucun traitement alternatif n’est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration de ce médicament et d’Harvoni (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

ANTICOAGULANTS

Dabigatran étéxilate

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↑ Dabigatran
↔ Lédipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007
(Inhibition de la Pgp)

Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est coadministré avec Harvoni. Un test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition accrue au dabigatran.

Antagonistes de la vitamine K

Interactions non étudiées.

Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs du RIN avec tous les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec Harvoni.

ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
Oxcarbazépine

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↓ Lédipasvir
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
(Induction de la Pgp)

La coadministration d'Harvoni avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Harvoni ne doit pas être utilisé avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine.

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine (600 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg dose unique)d, f

Interaction non étudiée.
Prévisible:

Rifampicine
↔ Cmax
↔ ASC
↔ Cmin
Observé:

Lédipasvir
↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)
↓ ASC 0,41 (0,36; 0,48)
(Induction de la Pgp)

Harvoni ne doit pas être utilisé avec la rifampicine, un inducteur puissant de la Pgp (voir «Mises en garde et précautions»).

Rifampicine (600 mg une fois par jour)/sofosbuvir (400 mg dose unique)d

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↔ Rifampicine
Observé:

↓ Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)
↓ ASC 0,28 (0,24; 0,32)
↔ GS-331007
↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)
↔ ASC 0,95 (0,88; 1,03)
(Induction de la Pgp)

Rifabutine
Rifapentine

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007
↓ Lédipasvir
(Induction de la Pgp)

La coadministration d'Harvoni avec la rifabutine ou la rifapentine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle coadministration est déconseillée.

SÉDATIVS/HYPNOTIQUES

Midazolam (2,5 mg dose unique)/
Lédipasvir (90 mg dose unique)

Observé:
Midazolam
↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)
↔ ASC 0,99 (0,95; 1,04)
(Inhibition de la CYP3A)

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni de Midazolam n’est nécessaire.

Lédipasvir (90 mg une fois par jour)

Midazolam
↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)
↔ ASC 0,89 (0,84; 0,95)
(Induction de la CYP3A)
Interaction avec Sofosbuvir non étudiée.
Prévisible:

↔ Midazolam
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007

AGENTS ANTI-VHC

Siméprévir (150 mg une fois par jour)/lédipasvir (30 mg une fois par jour)

Siméprévir
↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)
↑ ASC 2,69 (2,44; 2,96)
Lédipasvir
↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)
↑ ASC 1,92 (1,77; 2,07)

Les concentrations du lédipasvir et du siméprévir augmentent lorsque le siméprévir est coadministré avec Harvoni. Une telle coadministration est déconseillée.

AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d

Éfavirenz
↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)
↔ ASC 0,90 (0,84; 0,96)
↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)
Emtricitabine
↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)
↔ ASC 1,05 (0,98; 1,11)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
Ténofovir
↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)
↑ ASC 1,98 (1,77; 2,23)
↑ Cmin 2,63 (2,37; 2,97)
Lédipasvir
↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)
↓ ASC 0,66 (0,59; 0,75)
↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ ASC 0,94 (0,81; 1,10)
GS-331007
↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)
↔ ASC 0,90 (0,83; 0,97)
↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

En cas de coadministration avec l'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir.
Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread, Truvada ou Atripla (voir «Mises en garde et précautions»).

Emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d

Emtricitabine
↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)
↔ ASC 1,05 (1,02; 1,08)
↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)
Rilpivirine
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ ASC 1,02 (0,94; 1,11)
↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)
Ténofovir
↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)
↑ ASC 1,40 (1,31; 1,50)
↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)
Lédipasvir
↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)
↔ ASC 1,08 (1,02; 1,15)
↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)
↔ ASC 1,10 (1,01; 1,21)
GS-331007
↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)
↔ ASC 1,15 (1,11; 1,19)
↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

En cas de coadministration avec l'emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir.
Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l'emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread, Truvada ou Eviplera (voir «Mises en garde et précautions»).

Abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d

Abacavir
↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)
↔ ASC 0,90 (0,85; 0,94)
Lamivudine
↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)
↔ ASC 0,94 (0,90; 0,98)
↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)
Lédipasvir
↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)
↔ ASC 1,18 (1,10; 1,28)
↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)
↔ ASC 1,21 (1,09; 1,35)
GS-331007
↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)
↔ ASC 1,05 (1,01; 1,09)
↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'abacavir/lamivudine n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et d'abacavir/lamivudine.

AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VIH

Atazanavir, boosté par le ritonavir
(300 mg/100 mg une fois par jour) + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, g
Administrés en même temps

Atazanavir
↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)
↔ ASC 1,27 (1,18; 1,37)
↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)
Ritonavir
↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)
↔ ASC 0,97 (0,89; 1,05)
↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)
Emtricitabine
↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)
↔ ASC 1,00 (0,97; 1,04)
↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)
Ténofovir
↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)
↔ ASC 1,35 (1,29; 1,42)
↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)
Lédipasvir
↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)
↑ ASC 1,96 (1,74; 2,21)
↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)
↔ ASC 1,11 (1,02; 1,21)
GS-331007
↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)
↔ ASC 1,31 (1,25; 1,36)
↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'atazanavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et d'atazanavir.
En cas de coadministration avec l’atazanavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir.
Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l’atazanavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).

Darunavir, boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, h
Administrés en même temps

Darunavir
↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)
↔ ASC 1,04 (0,99; 1,08)
↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)
Ritonavir
↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)
↔ ASC 1,25 (1,15; 1,36)
↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)
Emtricitabine
↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)
↔ ASC 1,04 (1,00; 1,08)
↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)
Ténofovir
↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)
↑ ASC 1,50 (1,42; 1,59)
↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)
Lédipasvir
↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)
↔ ASC 1,12 (1,00; 1,25)
↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)
↓ ASC 0,73 (0,65; 0,82)
GS-331007
↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)
↔ ASC 1,20 (1,16; 1,24)
↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du darunavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de darunavir.
En cas de coadministration avec le darunavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir.
Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le darunavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).

Lopinavir, boosté par le ritonavir + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxilh

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↑ Lopinavir
↑ Ritonavir
↔ Emtricitabine
↑ Ténofovir
↑ Lédipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007

En cas de coadministration avec le lopinavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, il est prévisible qu’Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir.
Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le lopinavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).

Tipranavir, boosté par le ritonavir

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↓ Lédipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007
(Induction de la Pgp)

La coadministration d'Harvoni et de tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait diminuer la concentration du lédipasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle coadministration est déconseillée.

Dolutégravir (50 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, h
Administrés en même temps

Dolutégravir
↔ Cmax 1,15 (1,07; 1,23)
↔ ASC 1,13 (1,06; 1,20)
↔ Cmin 1,13 (1,06; 1,21)
Emtricitabine
↔ Cmax 1,02 (0,95; 1,08)
↔ ASC 1,07 (1,04; 1,10)
↔ Cmin 1,05 (1,02; 1,09)
Ténofovir
↑ Cmax 1,61 (1,51; 1,72)
↑ ASC 1,65 (1,59; 1,71)
↑ Cmin 2,15 (2,05; 2,26)
Lédipasvir
↔ Cmax 0,85 (0,81; 0,90)
↔ ASC 0,89 (0,84; 0,95)
↔ Cmin 0,89 (0,84; 0,95)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,06 (0,92; 1,21)
↔ ASC 1,09 (1,00; 1,19)
GS-331007
↔ Cmax 0,99 (0,95; 1,03)
↔ ASC 1,06 (1,03; 1,09)
↔ Cmin 1,06 (1,03; 1,10)

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni du dolutégravir n’est nécessaire en cas de coadministration d’Harvoni et de dolutégravir.
En cas de coadministration avec le dolutégravir en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir.
Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le dolutégravir en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).

AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE

Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)d

Raltégravir
↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)
↔ ASC 0,85 (0,70; 1,02)
↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)
Lédipasvir
↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)
↔ ASC 0,91 (0,84; 1,00)
↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du raltégravir n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de raltégravir.

Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d

Raltégravir
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ ASC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ ASC 0,95 (0,82; 1,09)
GS-331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)
↔ ASC 1,03 (0,97; 1,08)

Elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/150 mg/200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↔ Emtricitabine
↑ Ténofovir
Observé:

Elvitégravir
↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)
↔ ASC 1,02 (0,95; 1,09)
↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)
Cobicistat
↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)
↑ ASC 1,59 (1,49; 1,70)
↑ Cmin 4,25 (3,47; 5.22)
Lédipasvir
↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)
↑ ASC 1,78 (1,64; 1,94)
↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)
↑ ASC 1,36 (1,21; 1,52)
GS-331007
↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)
↑ ASC 1,44 (1,41; 1,48)
↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Lorsqu'il est administré avec Stribild, Harvoni devrait augmenter la concentration du ténofovir et du cobicistat. Le mécanisme à l'origine de l'augmentation de l'exposition au cobicistat (Cmin) en présence d'Harvoni est inconnu.
La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni et Stribild n'a pas été établie (voir «Mises en garde et précautions»).
La coadministration d'Harvoni et de Stribild est déconseillée.

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

Millepertuis
(Hype
ricum perforatum)

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↓ Lédipasvir
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
(Induction de la Pgp)

Harvoni ne doit pas être utilisé avec le millepertuis, un inducteur puissant de la Pgp (voir «Mises en garde et précautions»).

INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE

Rosuvastatine

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↑ Rosuvastatine
(Inhibition des transporteurs de médicaments OATP et BCRP)

La coadministration d'Harvoni avec la rosuvastatine peut augmenter significativement la concentration de la rosuvastatine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie, notamment de rhabdomyolyse. Harvoni ne doit pas être utilisé avec la rosuvastatine (voir «Contre-indications»).

Statines

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↑ Statine
(Inhibition du transporteur de médicaments OATP1B1)

Des interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase.
Un traitement concomitant par des statines doit être arrêté, sauf si la poursuite de ce traitement est absolument nécessaire. Dans ce cas, il convient, en cas de coadministration avec Harvoni, de titrer la dose de la statine avec prudence, d'utiliser la dose la plus faible nécessaire et de surveiller la sécurité d'emploi en recherchant les effets indésirables associés aux statines (voir «Mises en garde et précautions»).

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

Méthadone

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↔ Lédipasvir

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la méthadone n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de méthadone.

Méthadone
(traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d

Rméthadone
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ ASC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
Sméthadone
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ ASC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)
↑ ASC 1,30 (1,00; 1,69)
GS-331007
↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)
↔ ASC 1,04 (0,89; 1,22)

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↑ Lédipasvir
↔ Ciclosporine

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la ciclosporine n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de ciclosporine.

Ciclosporine (600 mg dose unique)/
sofosbuvir (400 mg dose unique)f, i

Ciclosporine
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14)
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ ASC 4,53 (3,26; 6,30)
GS-331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ ASC 1,04 (0,90; 1,20)

Tacrolimus

Interaction non étudiée.
Prévisible:

↔ Lédipasvir

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du tacrolimus n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de tacrolimus.

Tacrolimus (5 mg dose unique)/sofosbuvir (400 mg dose unique)i

Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↑ ASC 1,09 (0,84; 1,40)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ ASC 1,13 (0,81; 1,57)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ ASC 1,00 (0,87; 1,13)

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate/éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)d

Norelgestromine
↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)
↔ ASC 1,03 (0,90; 1,18)
↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)
Norgestrel
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ ASC 0,99 (0,82; 1,20)
↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)
Éthinylestradiol
↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)
↑ ASC 1,20 (1,04; 1,39)
↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Harvoni peut être utilisé avec des contraceptifs oraux.

Norgestimate/éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d

Norelgestromine
↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
↔ ASC 1,06 (0,92; 1,21)
↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↑ ASC 1,19 (0,98; 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
Éthinylestradiol
↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔ ASC 1,09 (0,94; 1,26)
↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs coadministrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.
b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.
c Administré sous la forme d'Harvoni.
d Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70-143%.
e Il s'agit de principes actifs appartenant à un groupe dans lequel des interactions similaires étaient prévisibles.
f Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.
g Les effets d’Harvoni sur l’atazanavir et le ritonavir, en association ou non avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, sont comparables.
h Il est prévisible que les effets d’Harvoni sur le darunavir (boosté par le ritonavir), le lopinavir (boosté par le ritonavir) et le dolutégravir, en association ou non avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, sont comparables.
i Intervalle de bioéquivalence/d’équivalence de 80-125%.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de lédipasvir, de sofosbuvir ou d'Harvoni chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet du lédipasvir ou du sofosbuvir sur le développement fœtal n'a été observé chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Harvoni pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le lédipasvir, le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques chez l'animal mettent en évidence l'excrétion de lédipasvir ou de métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir «Données précliniques»).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets d'Harvoni, du lédipasvir ou du sofosbuvir sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés du fait qu'une fatigue et des maux de tête ont été rapportés lors du traitement par Harvoni dans les études cliniques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Harvoni est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 qui ont inclus 215, 539 et 326 patients ayant reçu Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et 216, 328 et 328 patients ayant reçu le traitement combiné par Harvoni + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comportaient aucun groupe témoin ne recevant pas Harvoni.
La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'événements indésirables était de 0%, <1% et 1% pour les patients ayant reçu Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et de <1%, 0% et 2% pour les patients ayant reçu le traitement combiné par Harvoni + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement.
Tableau récapitulatif des effets indésirables liés au traitement par Harvoni
Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec Harvoni (tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).
Tableau 2: Effets indésirables (tous les degrés de sévérité) survenus chez ≥5% des patients lors d'un traitement par Harvoni de 8, 12 ou 24 semaines

Fréquence

Harvoni
8 semaines

Harvoni
12 semaines

Harvoni
24 semaines

n = 215

n = 539

n = 326

Troubles généraux

Très fréquents

fatigue (16%)

fatigue (13%)

fatigue (18%)

Affections du système nerveux

Très fréquents

maux de tête (11%)

maux de tête (14%)

maux de tête (17%)

Affections gastro-intestinales

Fréquents

nausées, diarrhée

nausées, diarrhée

nausées, diarrhée

Affections psychiatriques

Fréquents

insomnie

insomnie

insomnie

Modifications des analyses de sang
Augmentation de la bilirubine: Une augmentation de la bilirubine dépassant 1,5 fois la LSN (limite supérieure de la normale) a été observée chez respectivement 3%, <1% et 2% des patients traités par Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines.
Augmentation de la lipase: Des augmentations asymptomatiques transitoires de la lipase dépassant 3 fois la LSN ont été observées chez respectivement <1%, 2% et 3% des patients traités par Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines.
Créatine kinase: La créatine kinase n'a pas été déterminée dans les études de phase 3 menées avec Harvoni. Des augmentations asymptomatiques isolées de la créatine kinase (grade 3 ou 4) ont été observées dans d'autres études cliniques antérieures chez des patients traités par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou le peginterféron/ribavirine.
Effets indésirables après commercialisation
Arythmies cardiaques
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Harvoni lors de la coadministration avec l’amiodarone ou/et d’autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d’un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Angiœdème: rare.
Quelques cas d’angiœdème ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de Harvoni. La catégorie de fréquence a été estimée à l’aide de calculs statistiques basés sur le nombre total de patients infectés par le VHC qui ont été traités avec Harvoni dans le cadre des études cliniques randomisées et contrôlées de phases 2 et 3. Un cas d’angiœdème (1/5’988 effets indésirables survenus au cours du traitement) a été observé dans ces études.
Éruptions cutanées, partiellement sévères, avec des cloques ou gonflements apparentés à un angiœdème.

Surdosage

Les plus fortes doses documentées étaient de 120 mg deux fois par jour pendant 10 jours pour le lédipasvir et une dose unique de 1'200 mg pour le sofosbuvir. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets délétères étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Harvoni. Si un surdosage se produit, le patient doit être surveillé afin de détecter tout symptôme de toxicité. Le traitement d'un surdosage d'Harvoni consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le lédipasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir, le GS-331007, avec un ratio d'extraction de 53%.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AX65
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Mécanisme d'action
Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le lédipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistance croisée indiquent que l'effet du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui est incorporé dans l'ARN du VHC par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI50) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Activité antivirale
Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du lédipasvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a et 1b étaient respectivement de 0,031 nM et 0,004 nM. La CE50 moyenne ± ET du lédipasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,022 ± 0,014 nM pour le génotype 1a (n = 30) et de 0,006 ± 0,001 nM pour le génotype 1b (n = 3). En outre, le lédipasvir possède une activité antivirale d'intensité variée contre les réplicons des génotypes 2 à 6 avec des valeurs de CE50 de 21-249 nM (génotype 2a), 16-230 nM (génotype 2b), 168 nM (génotype 3a), 0,39 nM (génotype 4a), 0,60 nM (génotype 4d), 0,15 nM (génotype 5a), 1,1 nM (génotype 6a) et 264 nM (génotype 6e). L'ajout de 40% de sérum humain a réduit d'un facteur 12 l'activité antivirale du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient respectivement de 40, 110, 50, 50 et 40 nM. Les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre des réplicons chimériques de génotype 1b codant pour la polymérase NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a, allaient de 14 à 15 nM. La CE50 médiane du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 62 nM pour le génotype 1a (limites 29-128 nM, n = 67), 102 nM pour le génotype 1b (limites 45-170 nM, n = 29), 29 nM pour le génotype 2 (limites 14-81 nM, n = 15) et 81 nM pour le génotype 3a (limites 24-181 nM, n = 106). L'ajout de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les génotypes 1a et 1b, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que la substitution Q30E dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur supérieur à 1'000).
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, le triphosphate de sofosbuvir actif (GS-461203) a présenté une capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a et exprimant la substitution S282T réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la CI50 d'un facteur 8 à 24.
Dans les études cliniques
Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu Harvoni dans les études de phase 3, 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN du VHC >1'000 UI/ml. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.
Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22/29 (76%) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7/8 patients (88%) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8e n'avait pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par Harvoni; n = 4 par Harvoni + ribavirine) et 1 patient avait reçu Harvoni pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 500 à 1'677).
Dans les études de phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n'a été détectée dans aucun isolat de patients en échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T dans la NS5B et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un patient en échec virologique après 8 semaines de traitement par Harvoni dans une étude de phase 2 [LONESTAR].
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement
Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 318 patients sur 1'947 (16%) étaient déjà porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir «Efficacité clinique et sécurité»).
Lorsque les substitutions dans la NS5A ont été groupées en fonction de la variation de la CE50 par rapport au type sauvage, 4 patients prétraités sur 4 (100%) porteurs de tous les VAR de la NS5A conférant in vitro une résistance d'un facteur ≤100 ont obtenu une RVS après un traitement de 12 semaines par Harvoni. Dans le groupe de patients prétraités et porteurs de tous les VAR de la NS5A conférant une résistance d'un facteur >100, 9 patients sur 13 (69%) ont obtenu une RVS après un traitement de 12 semaines par Harvoni. Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance d'un facteur >100 et observés chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l'inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d'un niveau très faible (seuil du test: 1%) à un niveau élevé (majeure partie de la population d'évaluation plasmatique).
La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de la NS5B à l'inclusion, d'aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N; n = 1 avec L159F; n = 3 avec N142T) porteurs à l'inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.
Résistance croisée
Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l'activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A. L'efficacité d'Harvoni n'est pas démontrée chez les patients n'ayant pas répondu dans le passé à d'autres traitements contenant un inhibiteur de la NS5A.
Efficacité clinique et sécurité
L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1'518 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.
La durée du traitement était fixée dans chaque étude. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La RVS était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC, définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement.
Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose – ION-3 (étude 0108) – Génotype 1
L'étude ION-3 a évalué un traitement de 8 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par Harvoni chez des patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).
Le tableau 3 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-3.
Tableau 3: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-3

Répartition des patients

LDV/SOF
8 semaines
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 semaines
(n = 216)

LDV/SOF
12 semaines
(n = 216)

TOTAL
(n = 647)

Âge (années): médiane (limites)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Sexe masculin

60% (130)

54% (117)

59% (128)

58% (375)

Génotype 1a

80% (171)

80% (172)

80% (172)

80% (515)a

Génotype CC de l'IL28B

26% (56)

28% (60)

26% (56)

27% (172)

Score Métavir déterminé par FibroTestb, c

F0-F1

33% (72)

38% (81)

33% (72)

35% (225)

F2

30% (65)

28% (61)

30% (65)

30% (191)

F3-F4

36% (77)

33% (71)

37% (79)

35% (227)

a Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
Le tableau 4 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement dans l'étude ION-3.
Tableau 4: Taux de réponse dans l'étude ION-3

 

LDV/SOF
8 semaines
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 semaines
(n = 216)

LDV/SOF
12 semaines
(n = 216)

RVS

94% (202/215)

93% (201/216)

96% (208/216)

Réponse pour les patients sans RVS

Échec virologique sous traitement

0/215

0/216

0/216

Rechutea

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Autresb

<1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Génotype

Génotype 1a

93% (159/171)

92% (159/172)

96% (165/172)

Génotype 1b

98% (42/43)

95% (42/44)

98% (43/44)

a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
Le traitement de 8 semaines par Harvoni sans ribavirine était non-inférieur au traitement de 8 semaines par Harvoni avec ribavirine (différence entre les traitements: 0,9%; intervalle de confiance à 95%: -3,9% à 5,7%) et au traitement de 12 semaines par Harvoni (différence entre les traitements: -2,3%; intervalle de confiance à 97,5%: -7,2% à 2,5%). Parmi les patients dont le taux d'ARN du VHC à l'inclusion était <6 millions UI/ml, le taux de RVS a été de 97% (119/123) avec le traitement de 8 semaines par Harvoni et de 96% (126/131) avec le traitement de 12 semaines par Harvoni.
Le tableau 5 présente les taux de rechute en fonction de la charge virale à l'inclusion.
Tableau 5: Taux de rechute en fonction de la charge virale à l'inclusion dans l'étude ION-3

 

LDV/SOF
8 semaines
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 semaines
(n = 216)

LDV/SOF
12 semaines
(n = 216)

Nombre de patients présentant une réponse à la fin du traitement

215

214

216

Taux d'ARN du VHCa à l'inclusion

ARN du VHC <6 millions UI/ml

2% (2/123)

2% (3/137)

2% (2/131)

ARN du VHC ≥6 millions UI/ml

10% (9/92)

8% (6/77)

1% (1/85)

a Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.
Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose – ION-1 (étude 0102) – Génotype 1
ION-1 est une étude randomisée, en ouvert, actuellement en cours, qui évalue un traitement de 12 et 24 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux présentant une cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b). L'analyse intermédiaire du critère principal concernant la RVS a englobé tous les patients inclus dans les groupes traités pendant 12 semaines (n = 431). Les taux de RVS de tous les patients inclus dans les groupes traités pendant 24 semaines (n = 434) n'étaient pas encore disponibles au moment de l'évaluation intermédiaire.
Le tableau 6 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-1.
Tableau 6: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-1

Répartition des patients

LDV/SOF
12 semaines
(n = 214)

LDV/SOF+ RBV
12 semaines
(n = 217)

TOTAL
(n = 431)

Âge (années): médiane (limites)

52 (18-75)

52 (18-78)

52 (18-78)

Sexe masculin

59% (127)

59% (128)

59% (255)

Génotype 1aa

68% (145)

68% (148)

68% (293)

Génotype CC de l'IL28B

26% (55)

35% (76)

30% (131)

Score Métavir déterminé par FibroTestb, c

F0-F1

27% (57)

26% (56)

26% (113)

F2

26% (56)

25% (55)

26% (111)

F3-F4

47% (100)

48% (104)

47% (204)

a Chez quatre patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF+RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes traités par Harvoni avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines dans l'étude ION-1.
Tableau 7: Taux de réponse dans l'étude ION-1

 

LDV/SOF
12 semaines
(n = 214)

LDV/SOF+RBV 12 semaines
(n = 217)

RVS

99% (210/213)

97% (211/217)

Réponse pour les patients sans RVS

Échec virologique sous traitement

0/213a

0/217

Rechuteb

<1% (1/212)

0/217

Autresc

<1% (4/213)

3% (6/217)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes

Génotype

Génotype 1a

98% (142/145)

97% (143/148)

Génotype 1b

100% (67/67)

99% (67/68)

Cirrhosed

Non

99% (176/177)

97% (177/183)

Oui

94% (32/34)

100% (33/33)

a Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF car ce patient était infecté par une HCC de génotype 4.
b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
d Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
Adultes prétraités avec ou sans cirrhose – ION-2 (étude 0109) – Génotype 1
ION-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti-VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).
Le tableau 8 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion pour l'étude ION-2.
Tableau 8: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-2

Répartition des patients

LDV/SOF
12 semaines
(n = 109)

LDV/SOF+
RBV
12 semaines
(n = 111)

LDV/SOF
24 semaines
(n = 109)

LDV/SOF+
RBV
24 semaines
(n = 111)

TOTAL
(n = 440)

Âge (années): médiane (limites)

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

Sexe masculin

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65% (287)

Génotype 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79% (347)

Traitement anti-VHC précédent

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47% (207)a

Inhibiteur de protéase du VHC + PEG-IFN+RBV

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53% (231)a

Génotype CC de l'IL28B

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13% (55)

Score Métavir déterminé par FibroTestb, c

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13% (57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28% (124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58% (257)

a Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF+RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.
b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement dans l'étude ION-2.
Tableau 9: Taux de réponse dans l'étude ION-2

 

LDV/SOF
12 semaines
(n = 109)

LDV/SOF + RBV
12 semaines
(n = 111)

LDV/SOF
24 semaines
(n = 109)

LDV/SOF + RBV
24 semaines
(n = 111)

RVS

94% (102/109)

96% (107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Réponse pour les patients sans RVS

Échec virologique sous traitement

0/109

0/111

0/109

<1% (1/111)

Rechutea

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Autresb

0/109

0/111

<1% (1/109)

0/111

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes

Génotype

Génotype 1a

95% (82/86)

95% (84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Génotype 1b

87% (20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Cirrhose

Non

95% (83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Ouid

86% (19/22)

82% (18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Traitement anti-VHC précédent

PEG-IFN+RBV

93% (40/43)

96% (45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

Inhibiteur de protéase du VHC + PEG-IFN+RBV

94% (62/66)

97% (62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

Réponse au traitement anti-VHC précédent

Rechute/échappement virologique

95% (57/60)

97% (63/65)

100% (60/60)

98% (59/60)

Non-réponse

92% (45/49)

96% (44/46)

98% (48/49)

100% (51/51)

a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
c Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
d Score Métavir = 4 ou score d'Ishak ≥5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest >0,75 et (APRI) >2.
Le tableau 10 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par Harvoni sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.
Tableau 10: Taux de rechute pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ION-2

 

LDV/SOF
12 semaines
(n = 109)

LDV/SOF+RBV
12 semaines
(n = 111)

LDV/SOF
24 semaines
(n = 109)

LDV/SOF+RBV
24 semaines
(n = 111)

Nombre de patients présentant une réponse à la fin du traitement

108

111

109

110

Cirrhose

Non

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0% (0/86)b

0% (0/88)

Oui

14% (3/22)

18% (4/22)

0% (0/22)

0% (0/22)

Présence à l'inclusion de substitutions associées à une résistance dans la NS5Ac

Non

3% (3/91)

2% (2/94)

0% (0/96)

0% (0/95)d

Oui

24% (4/17)e

12% (2/17)

0% (0/13)

0% (0/14)

a Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.
b Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de l'analyse.
c L'analyse incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE50 d'un facteur >2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1b).
d Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a donc été exclu de l'analyse.
Autres génotypes du VHC
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été établies chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 3, 4, 5 ou 6.

Pharmacocinétique

Absorption:
Après administration orale d'Harvoni chez des patients infectés par le VHC, le pic plasmatique médian du lédipasvir a été observé 4,0 heures après l'administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et les pics plasmatiques médians ont été atteints ~1 heure après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 4 heures après l'administration de la dose.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2'113), le sofosbuvir (n = 1'542) et le GS-331007 (n = 2'113) étaient respectivement de 7'290, 1'320 et 12'000 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient comparables chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux volontaires sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24% et 32%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Des expositions comparables ont été atteintes après l'administration d'une dose de 100 mg et de 360 mg de lédipasvir. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.
Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de Harvoni avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution:
La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est >99,8%. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]lédipasvir chez des volontaires sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.
La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61-65%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 1 à 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir chez des volontaires sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
Métabolisme:
In vitro, aucun métabolisme détectable du lédipasvir par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 humains n'a été observé. Des éléments indiquant un métabolisme oxydatif lent dont le mécanisme n'est pas connu ont été observés. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, l'exposition systémique était presque exclusivement due à la molécule mère (>98%). Le lédipasvir inchangé est également la principale forme retrouvée dans les fèces.
Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n'est pas détectable dans le plasma. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl estérase 1, et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être rephosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Dans le cas d'Harvoni, le GS-331007 représente approximativement 85% de l'exposition systémique totale.
Élimination:
Après l'administration d'une dose orale unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, la récupération totale moyenne de la radioactivité [14C] dans les fèces et les urines était de 87%, la majeure partie de la radioactivité ayant été récupérée dans les fèces (86%). Le lédipasvir sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait en moyenne 70% de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2% de la dose. Ces données semblent indiquer que la voie d'élimination principale du lédipasvir sous forme inchangée est l'excrétion biliaire, l'excrétion rénale étant une voie mineure (approximativement 1%). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez les volontaires sains après administration d'Harvoni à jeun était de 47 heures.
Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% étaient du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration d'Harvoni étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.
Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou l'OAT3 ou l'OCT2.
Effet potentiel in vitro d'Harvoni sur d'autres médicaments
Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l'OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le transporteur MATE (mutidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT2 et de MATE1.
Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.
Cinétique pour certains groupes de patients:
Origine ethnique et sexe
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS-331007. L'ASC et la Cmax du lédipasvir ont été supérieures de 77% et 58%, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre sexe et expositions au lédipasvir n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques avec Harvoni ont inclus 117 patients âgés de 65 ans et plus.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] ml/min). La pharmacocinétique du lédipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucune adaptation posologique de lédipasvir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse et supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand le sofosbuvir a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.
Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose de sofosbuvir administrée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été évaluées chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients à fonction hépatique normale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir. Aucune adaptation posologique de lédipasvir n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucune adaptation posologique de sofosbuvir n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Poids corporel
Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Il faut s'attendre à des diminutions de l'ASCtau et de la Cmax du lédipasvir d'environ 101 ng•h/ml et 4,4 ng/ml pour 1 kg de poids corporel supplémentaire.

Données précliniques

Aucune étude de sécurité non clinique de l'association de lédipasvir et de sofosbuvir n'a été réalisée. Aucune génotoxicité, antigénicité ou immunogénicité n'a été identifiée pour chacune des deux substances administrées isolément.
Lédipasvir
Aucun organe cible de toxicité n'a été identifié dans les études menées chez le rat et le chien avec le lédipasvir à des expositions (ASC) approximativement 7 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Des études de carcinogénicité menées avec le lédipasvir sont en cours.
Le lédipasvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
Le lédipasvir ne s'est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions 26 fois (souris) et au moins 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain.
Le lédipasvir n'a eu pas d'effet indésirable sur l'accouplement et la fertilité. Chez les rates, le nombre moyen de corps jaunes et de sites de nidation était légèrement réduit à une dose de 100 mg/kg/jour (soit un niveau d'exposition maternelle 6 fois supérieure à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée). À une dose sans effet observable (no observed effect level, NOEL) de 100 et 30 mg/kg/jour, l'exposition (ASC) au lédipasvir était près de 7 fois supérieure chez le mâle et 3 fois supérieure chez la femelle à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le lédipasvir.
Dans une étude prénatale et post-natale chez le rat, la progéniture en développement a présenté une diminution moyenne de la masse corporelle et de la prise de poids à la suite d'une exposition in utero (par administration à la mère) et durant l'allaitement (via le lait maternel), à des doses toxiques pour la mère (soit un niveau d'exposition maternelle 4 fois supérieur à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée). Il n'y a eu aucun effet sur la survie, le développement physique et comportemental et les performances de reproduction de la progéniture à des expositions maternelles similaires à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Après administration à des rates allaitantes, le lédipasvir a été détecté dans le plasma des rats allaités.
Sofosbuvir
Dans les études de toxicologie en administration répétée pendant 7 jours menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréoisomérique selon un rapport 1:1 ont entraîné une toxicité hépatique, un prolongement de l'intervalle QTc et de légers troubles de la coagulation chez le chien, une cardiomyopathie chez le rat ainsi que des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS-331007, à la dose induisant une toxicité était 16 fois (rat) et 71 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été constatée dans les études de toxicité à long terme du sofosbuvir à des expositions 5 fois (rat) et 16 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité à l'exposition thérapeutique au GS-331007 alors que des troubles gastro-intestinaux, une baisse de la formule érythrocytaire et une légère augmentation de l'APTT avec une marge de sécurité de 11 par rapport à l'exposition au GS-331007 ont été constatés chez le chien.
Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de carcinogénicité de 2 ans à des expositions 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieures à l'exposition clinique.
Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez la souris.
Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel carcinogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour (souris) et 750 mg/kg/jour (rat). Dans ces études, l'exposition au GS-331007 était au moins 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
L'administration de sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat et ne s'est pas montrée tératogène dans les études sur le développement menées chez le rat et le lapin. En revanche, une légère augmentation des pertes postimplantation sans dose-dépendance évidente a été constatée chez le rat et le lapin et dépasse, dans des cas isolés, l'incidence témoin connue. L'exposition au GS-331007 à la dose sans effet néfaste observable (no observed adverse effect level, NOAEL) a été jusqu'à 6 fois (rat) et 16 fois (lapin) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas établie.
Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée. Cependant, l'exposition au principal métabolite humain, le GS-331007, était approximativement 5 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
Les métabolites du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65331 (Swissmedic).

Présentation

Harvoni, comprimés pelliculés: 1× 28 [A]
Les comprimés d'Harvoni sont présentés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et contenant 28 comprimés pelliculés avec du Silicagel comme agent déshydratant et un tampon de polyester.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.

2018 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Aide | FAQ | Identification | Contact | Home