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Information professionnelle sur BLINCYTO®:Amgen Switzerland AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: blinatumomab, produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Excipients: acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium.
Solution stabilisatrice de BLINCYTO: acide citrique monohydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer et solution stabilisatrice pour solution pour perfusion.
Poudre de BLINCYTO
Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.
Chaque flacon contient 38,5 μg de blinatumomab. Après reconstitution avec 3 ml d'eau stérile sans conservateur pour préparations injectables, le volume total de la solution reconstituée est de 3,08 ml, chaque millilitre contenant 12,5 μg de blinatumomab.
Solution stabilisatrice de BLINCYTO
Solution limpide, incolore à légèrement jaune, de pH 7,0.

Indications/Possibilités d’emploi

BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire.
BLINCYTO peut être utilisé chez les patients présentant une LAL à précurseurs B en rémission complète avec MRD (minimal residual disease) ≥0,1%.

Posologie/Mode d’emploi

BLINCYTO doit être utilisé sous le contrôle de médecins expérimentés dans le traitement des hémopathies malignes et uniquement dans des centres spécialisés dûment équipés disposant d'équipes multidisciplinaires expérimentées afin de maîtriser aussi les complications les plus graves.
Pour l'instauration du traitement de la LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
Pour le traitement de la LAL à précurseurs B avec MRD positive, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
Pour l'instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
Une chimiothérapie intrathécale est recommandée à titre prophylactique avant et pendant le traitement par BLINCYTO afin de prévenir une rechute de la LAL dans le système nerveux central.
Les poches à perfusion BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d'une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures (voir rubrique «Mode d'administration»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire
Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue, délivrée à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 96 heures par poche à perfusion. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines). Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
La dose journalière recommandée dépend du poids corporel du patient.
Les patients présentant un poids corporel d'au moins 45 kg reçoivent une dose fixe. Chez les patients de moins de 45 kg, la dose est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) du patient.

Poids corporel du patient

Cycle 1

Période sans traitement de 14 jours (jours 29-42)

Cycles ultérieurs

Période sans traitement de 14 jours (jours 29-42)

Jours 1-7

Jours 8-28

Jours 1-28

Au moins 45 kg
(dose fixe)

9 µg/jour en perfusion continue

28 µg/jour en perfusion continue

28 µg/jour en perfusion continue

Moins de 45 kg
(dosage en fonction de la SC)

5 µg/m2/jour en perfusion continue
(9 µg/jour maximum)

15 µg/m2/jour en perfusion continue
(28 µg/jour maximum)

15 µg/m2/jour en perfusion continue
(28 µg/jour maximum)

Prémédication et traitements additionnels recommandés
Chez les patients adultes, une injection par voie intraveineuse de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée une heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.
Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 10 mg/m2 (maximum 20 mg) de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, 6 à 12 heures avant le début du traitement par BLINCYTO (cycle 1, jour 1). Ensuite, il faut administrer 5 mg/m2 de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, dans les 30 minutes qui suivent le début du traitement par BLINCYTO (cycle 1, jour 1).
Traitement préalable chez des patients présentant une charge tumorale élevée
Les patients ayant un taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique >15'000/μl doivent être traités par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).
LAL à précurseurs B avec MRD positive
Les patients peuvent recevoir 1 cycle en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires de BLINCYTO en traitement de consolidation. Un cycle de traitement unique est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).
Posologie recommandée (pour les patients pesant au moins 45 kg):

Cycle(s) de traitement

Jours 1-28

Jours 29-42

28 µg/jour

Période sans traitement de 14 jours

Prémédication et traitements additionnels recommandés
Lors de chaque cycle, il conviendra d'administrer 100 mg de prednisone ou d'une préparation équivalente (p.ex. 16 mg de dexaméthasone) en prémédication, une heure avant l'administration de la première dose de BLINCYTO.
L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures des différents cycles de traitement.
Ajustements posologiques
Si l'interruption du traitement après un événement indésirable n'excède pas 7 jours, le cycle doit être poursuivi jusqu'à un total de 28 jours de perfusion, en incluant les jours avant et après l'interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d'un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle.

Toxicité

Grade*

Conduite à tenir chez les patients pesant au moins 45 kg

Conduite à tenir chez les patients pesant moins de 45 kg

Syndrome de relargage de cytokines

Grade 3

Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à la résolution, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter la dose à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.

Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à la résolution, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 5 µg/m2/jour.
Augmenter la dose à 15 µg/m2/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.

Grade 4

Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.

Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO

Toxicité neurologique

Convulsions

Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive.

Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une crise convulsive.

Grade 3

Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère) pendant au moins 3 jours, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Pour la reprise du traitement, administrer 24 mg de dexaméthasone en prémédication, puis réduire progressivement la dose sur 4 jours. Des médicaments anticonvulsivants adaptés doivent être envisagés en prophylaxie secondaire. Si la toxicité est survenue à la dose de 9 µg/jour ou si elle n'est pas résolue en 7 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.

Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère) pendant au moins 3 jours, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 5 µg/m2/jour.
Augmenter à 15 µg/m2/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
Si la toxicité est survenue à la dose de 5 µg/m2/jour ou si elle n'est pas résolue en 7 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.

Grade 4

Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.

Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.

Autres effets indésirables cliniquement significatifs

Grade 3

Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 µg/jour. Augmenter à 28 µg/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.

Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 5 µg/m2/jour. Augmenter à 15 µg/m2/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.

 

Grade 4

Envisager l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.

Envisager l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.

* Selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI, version 4.0. Un effet de grade 3 est sévère et un effet de grade 4 engage le pronostic vital.

Population pédiatrique
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire
Les données disponibles de 70 patients de moins de 18 ans proviennent du plan d'investigation pédiatrique (PIP) en cours. Jusqu'à la conclusion du PIP, les patients pédiatriques ne doivent être traités que dans le cadre d'une ligne directrice nationale reconnue.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas encore été étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 7 mois (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
LAL à précurseurs B avec MRD positive
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
Populations spéciales
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance rénale. D'après les analyses de pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance hépatique. BLINCYTO étant une protéine et n'étant pas métabolisé par le foie, une insuffisance hépatique ne devrait avoir aucun effet sur l'exposition au médicament. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
La solution pour perfusion de BLINCYTO est administrée en perfusion intraveineuse continue à l'aide d'une pompe à perfusion.
Remarque importante: La tubulure et le cathéter utilisés pour la perfusion de BLINCYTO ne doivent pas être rincés, notamment lors du remplacement de la poche à perfusion. Le rinçage lors du remplacement de la poche ou à la fin de la perfusion peut conduire à un surdosage, avec les complications que cela entraîne. En cas d'administration par cathéter veineux multi-lumières, BLINCYTO doit être administré via une lumière spécialement prévue à cet effet.
La solution pour perfusion de BLINCYTO doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 μm.
L'administration de la solution pour perfusion de BLINCYTO doit être réalisée conformément aux instructions figurant sur l'étiquette de la pharmacie et placée sur la poche préparée, à un des débits de perfusion constants suivants:
·Débit de perfusion de 10 ml/h pendant une durée de 24 heures
·Débit de perfusion de 5 ml/h pendant une durée de 48 heures
·Débit de perfusion de 3,3 ml/h pendant une durée de 72 heures
·Débit de perfusion de 2,5 ml/h pendant une durée de 96 heures
Les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant l'administration figurent à la rubrique «Remarques particulières».
Changement de la poche à perfusion
Pour des raisons de stérilité, la poche à perfusion doit être changée au moins toutes les 96 heures par un professionnel de santé.
Données concernant la pompe
La pompe à perfusion utilisée pour administrer la solution pour perfusion de BLINCYTO doit être programmable, verrouillable et équipée d'une alarme. Ne pas utiliser de pompes élastomériques.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).

Mises en garde et précautions

Evénements neurologiques
Des événements neurologiques ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients ayant présenté un effet indésirable neurologique, le premier événement est apparu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des patients se sont remis après un traitement adéquat et ces événements ont rarement conduit à l'interruption du traitement par BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale) survenus suite au début de l'administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.
L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d'événements neurologiques est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques).
Leucoencéphalopathie
Des anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montrant une leucoencéphalopathie ont été observées chez des patients traités par BLINCYTO, en particulier chez des patients ayant reçu antérieurement une irradiation crânienne et une chimiothérapie antileucémique (incluant le méthotrexate à dose élevée par voie systémique ou la cytarabine par voie intrathécale). La signification clinique de ces anomalies observées n'est pas connue.
Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de celle-ci. En cas d'événements suspects, la consultation d'un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) doivent être envisagées.
Infections
Des infections graves incluant sepsis, pneumonie, bactériémie, infections opportunistes et infections au niveau du site de perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été observées chez des patients recevant BLINCYTO. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG <2. L'expérience de l'utilisation de BLINCYTO chez les patients présentant une infection active non contrôlée est limitée.
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection et traités de façon appropriée. La prise en charge des infections peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
BLINCYTO ne doit être préparé que par des personnes formées de manière appropriée à la manipulation de médicaments anticancéreux dans des conditions aseptiques. Les conditions aseptiques prescrites doivent être strictement respectées lors de la préparation de la solution pour perfusion (voir rubrique «Remarques particulières») et de l'entretien routinier du cathéter.
Syndrome de relargage de cytokines
Un syndrome de relargage de cytokines (SRC), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté chez des patients recevant BLINCYTO (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les événements indésirables graves pouvant être associés à un SRC comprenaient: pyrexie, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées. Ces événements ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par BLINCYTO. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), un syndrome de fuite capillaire (SFC) et un syndrome d'activation macrophagique (SAM)/histiocytose hémophagocytaire ont été rapportés dans certains cas en lien avec un SRC (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.
Afin de réduire le risque de SRC, il est important d'instaurer le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». La prise en charge des événements liés à un SRC peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions liées à la perfusion
Il n'est pas toujours possible de distinguer cliniquement les réactions à la perfusion des manifestations du syndrome de relargage de cytokines (SRC) (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les réactions à la perfusion, en particulier pendant la première perfusion du premier cycle, et être traités le cas échéant de façon appropriée. La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été observés chez des patients recevant BLINCYTO.
Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation doivent être prises pour prévenir un SLT pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes d'un SLT. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Neutropénie et neutropénie fébrile
Des cas de neutropénie et de neutropénie fébrile, dont certains engageant le pronostic vital, ont été observés chez des patients recevant BLINCYTO. Les paramètres biologiques (notamment le nombre de leucocytes et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) doivent être surveillés pendant la perfusion de BLINCYTO et le patient doit le cas échéant être traité de façon appropriée.
Erreurs médicamenteuses
Des erreurs médicamenteuses ont été observées lors du traitement par BLINCYTO. Il est très important de suivre scrupuleusement les instructions pour la préparation (y compris la reconstitution et la dilution) et l'administration afin de minimiser les erreurs médicamenteuses (incluant sous-dosage et surdosage) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Elévation des enzymes hépatiques
Le traitement par BLINCYTO a été associé à des élévations transitoires des enzymes hépatiques. La majorité des événements a été observée au cours de la première semaine suivant l'instauration du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les taux sanguins d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyltransférase (GGT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant le début du traitement et pendant le traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Pancréatite
Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Dans certains cas, un traitement par stéroïdes à haute dose pourrait avoir contribué à la pancréatite.
Les patients qui développent des signes et symptômes d'une pancréatite doivent faire l'objet d'un examen. La prise en charge d'une pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Vaccinations
La sécurité de vaccinations avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n'a pas été étudiée. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant ne sont pas recommandées pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu'à la récupération d'un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement par BLINCYTO.

Interactions

Aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée. BLINCYTO ne devrait pas influencer l'activité des enzymes du CYP450 (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées concernant l'emploi du blinatumomab chez la femme enceinte. Une étude de toxicité sur le développement, réalisée chez la souris à l'aide d'une molécule murine de substitution, n'a révélé aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité (voir «Données précliniques»). Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes, mais les effets hématologiques sur les fœtus n'ont pas été évalués. Il n'existe pas d'expérimentations animales sur la toxicité de reproduction du blinatumomab.
On ignore si le blinatumomab peut nuire au fœtus humain. En raison du mécanisme d'action de la déplétion en lymphocytes B périphériques, BLINCYTO ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après l'arrêt du traitement.
Compte tenu de la possibilité de déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés en cas d'exposition à BLINCYTO pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nouveau-nés doit être contrôlé avant de leur administrer un vaccin à virus vivant. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant peuvent être réalisées lorsque le taux de lymphocytes B s'est normalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
On ignore si le blinatumomab ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né et l'enfant en bas âge ne peut pas être exclu. L'utilisation pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après celui-ci.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BLINCYTO sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Compte tenu de la possibilité d'événements neurologiques, les patients doivent cependant s'abstenir de conduire ou d'exercer des professions ou activités à risque telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent développer des événements neurologiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Cette rubrique décrit les effets indésirables identifiés, toutes sources confondues: des patients traités par BLINCYTO au cours d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843) et/ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation ou dans la littérature.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient: pyrexie, infections, réactions liées à la perfusion, céphalées, anémie, nausées, hypokaliémie, thrombocytopénie et neutropénie fébrile.
Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par BLINCYTO sont les suivants: infections, neutropénie/neutropénie fébrile, événements neurologiques, syndrome de relargage de cytokines et syndrome de lyse tumorale.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843) ou de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
La classification suivante a été utilisée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1000, <1/100).
Infections et infestations
Très fréquents: infections fongiques (11%), infections bactériennes (15%), infections virales (13%), infections sans précision de l'agent pathogène (42%).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie fébrile (20%), neutropénie* (20%), thrombocytopénie* (21%), anémie* (23%), leucopénie* (13%).
Fréquents: leucocytose*, lymphopénie*.
Occasionnels: lymphohistiocytose hémophagocytaire, lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: syndrome de relargage de cytokines (12%), diminution de la concentration en immunoglobulines* (13%).
Fréquents: hypersensibilité.
Occasionnels: hypercytokinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie* (22%).
Fréquents: hypomagnésémie*, hyperglycémie*, hypoalbuminémie*, syndrome de lyse tumorale, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (11%).
Fréquents: état confusionnel, désorientation.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (33%), tremblements (15%).
Fréquents: encéphalopathie, aphasie, paresthésie, crise d'épilepsie, troubles cognitifs, troubles de la mémoire, somnolence, hypoesthésie, obnubilation, affections des nerfs crâniens.
Occasionnels: troubles de l'élocution.
Affections cardiaques
Très fréquents: tachycardie* (11%).
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotension* (13%).
Fréquents: bouffées congestives, hypertension*.
Occasionnels: syndrome de fuite capillaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (15%), dyspnée* (y compris insuffisance respiratoire aiguë, dyspnée, dyspnée d'effort, insuffisance respiratoire et respiration sifflante) (10%).
Fréquents: toux productive.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (22%), diarrhée (20%), constipation (14%), vomissements (16%), douleurs abdominales (10%).
Occasionnels: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques* (16%).
Fréquents: hyperbilirubinémie*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée* (17%).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (13%), douleurs dans les extrémités (10%).
Fréquents: douleurs osseuses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie* (69%), œdème* (20%), fatigue (17%), frissons (13%).
Fréquents: douleurs thoraciques*, douleurs.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquents: réactions liées à la perfusion (43%), incluant atteinte rénale aiguë, syndrome de relargage de cytokines, œdème du visage, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, gonflement du visage, tachypnée.
Fréquents: surdosage involontaire.
* Groupe de termes de haut niveau MedDRA
Description d'effets indésirables sélectionnés
Effets indésirables neurologiques (voir aussi la mise en garde relative à la leucoencéphalopathie)
Chez les patients traités par BLINCYTO lors d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843), 65% des patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques), impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥3 ont été observés respectivement chez 13,8% et 13,3% des patients, les plus fréquents ayant été encéphalopathie, tremblements, aphasie et convulsions. Un cas d'encéphalopathie fatale a été rapporté dans l'étude clinique de phase II à un bras, et 13 autres cas sans issue fatale dans l'étude de phase III randomisée (en tout, 14 cas = 3,1%). Le premier événement neurologique est survenu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des effets indésirables neurologiques (83,8%) ont été cliniquement réversibles.
Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Chez les patients âgés (≥65 ans), des effets indésirables du SNC peuvent survenir plus fréquemment.
Infections
Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, dans l'étude clinique de phase II chez des adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG <2.
Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Syndrome de relargage de cytokines (SRC)
Chez les patients traités par BLINCYTO lors d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des réactions sévères de SRC ont été rapportées chez 2,8% des patients adultes, le délai médian de survenue étant de 2 jours.
Pour la prise en charge clinique d'un SRC, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Elévation des enzymes hépatiques
Chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des élévations des enzymes hépatiques et des signes/symptômes associés ont été rapportés chez 21,2% des patients. Des effets indésirables graves et de grade ≥3, tels qu'une augmentation des taux sanguins d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, ont été observés respectivement chez 1,9% et 13,3% des patients. Le premier événement est survenu dans un délai médian de 3 jours à compter du début du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité d'interruption ou d'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.
Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée avec résolution rapide et souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO.
Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Hypersensibilité
Une hypersensibilité peut se manifester sous la forme d'œdèmes du visage, de gonflement du visage, de respiration sifflante, de rougeur cutanée, d'éruption cutanée ou d'éruption cutanée généralisée.
Chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,3% des patients. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,5% des patients dans les deux études (voir rubrique «Contre-indications»).
Pancréatite
Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez moins de 1% des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pancréatite a été de 7,5 jours.
Pour la prise en charge clinique d'une pancréatite, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Immunogénicité
Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par BLINCYTO, 2,3% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Dans six cas, les anticorps ont témoigné d'une activité de neutralisation in vitro. Chez les 75 patients pédiatriques de l'étude MT103-205, dont les échantillons ont été testés, aucun anticorps anti-blinatumomab n'a pu être détecté.
Si un développement d'anticorps anti-blinatumomab ayant un effet cliniquement significatif est suspecté, contacter Amgen afin de se renseigner sur la méthode de détection d'anticorps (les coordonnées sont disponibles auprès d'Amgen Switzerland AG).
Enfants et adolescents
Dans le cadre d'une étude, 70 patients pédiatriques âgés de 7 mois à 17 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé.
Les effets indésirables sévères les plus fréquents étaient: pyrexie (11,4%), neutropénie fébrile (11,4%), syndrome de relargage de cytokines (5,7%), septicémie (4,3%), infection induite par un appareil (4,3%), surdosage (4,3%), convulsions (2,9%), insuffisance respiratoire (2,9%), hypoxie (2,9%), pneumonie (2,9%) et défaillance multiviscérale (2,9%).
Les effets indésirables survenus chez les patients pédiatriques traités par BLINCYTO étaient comparables aux effets indésirables constatés chez les patients adultes. Les effets indésirables observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (≥10% de différence) étaient: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, pyrexie, réactions liées à la perfusion, prise de poids et hypertension.
Le type et la fréquence des effets indésirables étaient comparables dans les différents sous-groupes pédiatriques (sexe, âge, région géographique).
Autres populations particulières
De manière générale, la sécurité et l'efficacité étaient comparables chez les patients âgés (≥65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par BLINCYTO. Cependant, des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion ont été observés plus souvent chez les patients âgés.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été observés, dont un cas chez un patient qui a reçu sur une courte durée une dose représentant 133 fois la dose thérapeutique recommandée de BLINCYTO. Les surdosages ont entraîné des effets indésirables qui étaient cohérents avec les réactions observées à la dose thérapeutique recommandée. Ceux-ci comprenaient notamment de la fièvre, des tremblements et des céphalées. En cas de surdosage, la perfusion doit être interrompue temporairement et le patient doit être surveillé. La reprise du traitement par BLINCYTO à la dose thérapeutique correcte doit être envisagée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XC19
Mécanisme d'action
Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (BiTE® Bi-specific Tcell engager). Il se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (Tcell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.
Pharmacodynamique
Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire de la concentration de cytokines.
La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-àd. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.
Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 μg/m2/jour ou ≥9 μg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
Les taux de cytokines incluant IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα et IFNγ ont été mesurés et l'IL-6, l'IL-10 et l'IFNγ étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des deux premiers jours suivant le début de la perfusion de BLINCYTO. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales pendant la perfusion dans les 24 à 48 heures. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire
Au total, 456 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques de phases II et III décrites ci-après.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de référence dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en ouvert. Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (taux de blastes médullaires >5% et rechute à un quelconque moment après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), première rechute non traitée après une première rémission d'une durée ≤12 mois, après une première rechute ou une rechute ultérieure ou maladie réfractaire au dernier traitement).
Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (<35 ans vs ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 μg/jour pendant la semaine 1 et de 28 μg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 μg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par BLINCYTO par rapport à ceux traités par une chimiothérapie de référence (voir tableau 1). Des résultats de SG concordants ont été constatés pour tous les facteurs de randomisation.
Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques. La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe, s'élevait à 6,9 mois (IC à 95%: 5,3, 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC à 95%: 2,8, 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC à 95%: 0,50, 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
Tableau 1: Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire

 

BLINCYTO
(N = 271)

Chimiothérapie de référence
(N = 134)

Survie globale (SG)

Médiane, mois [IC à 95%]

7,7 [5,6, 9,6]

4,0 [2,9, 5,3]

HR [IC à 95%]

0,71 [0,55, 0,93]

Valeur p

0,012

Rémission complète (RC)

RCa/RCh*b/RCic, n (%) [IC à 95%]

119 (43,9) [37,9, 50,0]

33 (24,6) [17,6, 32,8]

Différence entre les traitements % [IC à 95%]

19,3 [9,9, 28,7]

Valeur p

<0,001

RC, n (%) [IC à 95%]

91 (33,6) [28,0, 39,5]

21 (15,7) [10,0, 23,0]

Différence entre les traitements % [IC à 95%]

17,9 [9,6, 26,2]

Valeur p

<0,001

Survie sans événementd

Estimation à 6 mois % [IC à 95%]

30,7 [25,0, 36,5]

12,5 [7,2, 19,2]

HR [IC à 95%]

0,55 [0,43, 0,71]

Réponse MRDe pour RC/RCh*/RCi

Patients avec MRD évaluable, n/N (%) [IC à 95%]f

74/97 (76,3) [66,6, 84,3]

16/33 (48,5) [30,8, 66,5]

Allogreffe de CSH après l'instauration du traitement

Allogreffe de CSH après RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines après l'instauration, sans traitement antitumoral avant l'allogreffe, n (%) [IC à 95%]

38 (14,0) [10,1, 18,7]

12 (9,0) [4,7, 15,1]

Différence entre les traitements % [IC à 95%]

5,1 [-1,3, 11,4]

a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >100'000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] >1000/µl).
b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >50'000/µl et NAN >500/µl).
c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >100'000/µl et NAN >100/µl).
d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'événement survenant en premier. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour.
e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux <1× 10-4.
f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse MRD.

BLINCYTO a également été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras. Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de CSH, et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
La prémédication, les doses de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient les mêmes que dans l'étude de phase III. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO, mais avaient rechuté ensuite, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. L'âge médian des patients traités était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 des 189 (33,9%) patients avaient reçu une greffe de CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 des 189 (16,9%) patients avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81, 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
Les patients ayant reçu une allogreffe antérieure de CSH affichaient des taux de réponse comparables à ceux sans allogreffe de CSH, les patients plus âgés affichaient des taux de réponse comparables à ceux des patients plus jeunes. De même, aucune différence significative en termes de taux de rémission n'a été observée sur la base du nombre de traitements antérieurs de rattrapage.
Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR <1× 10-4).
LAL à précurseurs B avec MRD positive
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ont été étudiées lors d'une étude multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert. Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, avaient reçu au moins 3 blocs d'un traitement d'induction standard contre la LAL, présentaient une rémission hématologique complète (définie comme un taux de blastes médullaires <5%, un nombre absolu de neutrophiles ≥1000/µl, des thrombocytes ≥50'000/µl et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl) et avaient subi un échec moléculaire ou une rechute moléculaire (définie comme une MRD ≥10-3).
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors de tous les cycles de traitement, les patients ont reçu BLINCYTO à une posologie constante de 15 µg/m2/jour (conformément à la posologie recommandée de 28 µg/jour). Les patients ont reçu jusqu'à 4 cycles de traitement. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 116 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre médian de cycles de traitement était de 2 (intervalle: 1 à 4)
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse MRD complète lors d'un cycle de traitement par BLINCYTO. 88 des 113 (77,9%) patients présentaient une réponse MRD complète après un cycle de traitement. Deux autres patients présentaient une réponse MRD après 2 cycles de traitement et aucun patient après 3 ou 4 cycles de traitement. Les taux de réponse MRD dans les sous-groupes définis en fonction de l'âge et du niveau de MRD en début d'étude étaient cohérents avec les résultats de la population totale.
La survie sans récidive de 110 patients présentant une maladie à chromosome Philadelphie négatif et un taux de blastes médullaires inférieur à 5% à la sortie de l'étude après 18 mois (avec ou sans censure au moment de la greffe de CSH ou de la chimiothérapie après BLINCYTO) était de 54% (33%, 70%). La survie médiane estimée était de 36,5 mois, la survie à long terme (5 ans) n'ayant toutefois pas été démontrée.
Patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été étudiées lors d'une étude multicentrique à un bras, menée en mode ouvert auprès de 93 patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (deuxième rechute dans la moelle osseuse ou rechute médullaire ultérieure, rechute médullaire après allogreffe de SCH ou patients réfractaires à d'autres traitements ainsi que patients présentant un taux de blastes médullaires >25%). Cette étude comportait un volet de recherche de dose avec des analyses pharmacocinétiques afin de déterminer la dose appropriée, suivie d'un volet de phase II au cours de laquelle ce schéma posologique a été appliqué.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. La dose recommandée était de 5 µg/m2/jour aux jours 1-7 et de 15 µg/m2/jour aux jours 8-28 lors du cycle 1, ainsi que de 15 µg/m2/jour aux jours 1-28 lors des cycles suivants.
La population traitée (dans le cadre du volet de recherche de dose et du volet de phase II) comprenait 70 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée. Le nombre médian de cycles de traitement était de 1 (intervalle: 1-5). L'étude incluait 20 patients âgés de 12 à <18 ans, 20 patients âgés de 6 à <12 ans, 20 patients âgés de 2 à <6 ans et 10 patients âgés de <2 ans. Le patient le plus jeune était âgé de 7 mois. Chez 40 des 70 (57,1%) patients, une allogreffe de SCH avait été effectuée avant l'administration de BLINCYTO et chez 39 des 70 (55,7%) patients, la maladie était réfractaire. La plupart des patients présentaient une charge tumorale élevée au début de l'étude (taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50%); le taux médian de blastes médullaires était de 75,5%.
Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*1 a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de SCH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC à 95%: 1,4 à 12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%), chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR <1× 10-4).
1 Une RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >100'000/microlitre et nombre absolu de neutrophiles [NAN] >1000/microlitre). Une RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >50'000/microlitre et NAN >500/microlitre).

Pharmacocinétique

Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab semblait linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 μg/m2/jour (soit environ 9 à 162 μg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 μg/jour et de 28 μg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 211 (413) pg/ml et 592 (553) pg/ml. La pharmacocinétique du blinatumomab chez les patients atteints d'une LAL à précurseurs B avec MRD positive était comparable à la pharmacocinétique chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire.
Distribution
Le volume de distribution moyen (ET) estimé sur la base de la phase terminale (Vz) était de 4,52 (2,89) l lors de la perfusion intraveineuse continue de blinatumomab.
Métabolisme
La voie métabolique du blinatumomab n'a pas été caractérisée. Comme d'autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que BLINCYTO soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.
Elimination
La clairance systémique moyenne (ET) estimée chez les patients ayant reçu le blinatumomab en perfusion intraveineuse continue dans les études cliniques était de 2,92 (2,83) l/heure. La demi-vie moyenne (ET) était de 2,11 (1,42) heures. Des quantités négligeables de blinatumomab ont été excrétées dans les urines aux doses cliniques testées.
Surface corporelle, sexe et âge
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Les résultats indiquent que l'âge (de 7 mois à 80 ans) et le sexe n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab. La surface corporelle (de 0,37 à 2,70 m2) a un effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Chez l'adulte, l'influence est toutefois négligeable et chez la population pédiatrique, il est recommandé de déterminer la posologie en fonction de la surface corporelle.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle du blinatumomab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Les analyses pharmacocinétiques ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'un facteur 2 environ entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère et ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, une variabilité interindividuelle élevée a été mise en évidence (CV% allant jusqu'à 95,6%). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de la clairance étaient pour l'essentiel dans l'intervalle observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. La fonction rénale ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les résultats cliniques.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle du blinatumomab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les taux initiaux d'ALAT et d'ASAT ont été utilisés pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance du blinatumomab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'il n'y avait pas de lien entre les taux d'ALAT ou d'ASAT et la clairance du blinatumomab.
Patients pédiatriques
Chez les patients pédiatriques, la pharmacocinétique du blinatumomab semble linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 30 µg/m2/jour. Aux doses recommandées de 5 et 15 µg/m2/jour, la concentration moyenne (ET) à l'état d'équilibre (Css) était respectivement de 162 (179) et 533 (392) pg/ml. Le volume de distribution moyen (ET) estimé (Vz), la clairance (CL) et la demi-vie terminale (t1/2,z) étaient respectivement de 3,91 (3,36) l/m2, 1,88 (1,90) l/hr/m2 et de 2,19 (1,53) heures.
Interactions médicamenteuses
Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet sur l'activité des enzymes du CYP450. L'augmentation transitoire des taux de cytokines peut cependant influencer l'activité des enzymes du CYP450. Selon des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), l'effet de l'augmentation transitoire des taux de cytokines sur l'activité des enzymes du CYP450 est inférieur à 30% et dure moins d'une semaine. L'exposition à des substrats sensibles du CYP450 est par ailleurs modifiée d'un facteur inférieur à 2. Par conséquent, l'augmentation des taux de cytokines induite par le blinatumomab semble présenter un faible potentiel d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments.

Données précliniques

Les études de toxicité par administration répétée menées avec le blinatumomab et avec l'anticorps murin de substitution ont confirmé les effets pharmacologiques attendus (y compris une libération de cytokines, une diminution des taux de leucocytes, une déplétion en cellules B, une diminution des lymphocytes T et une diminution de la cellularité dans les tissus lymphoïdes). Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
Mutagénicité
Aucune étude de mutagénicité n'a été menée avec le blinatumomab.
Carcinogénicité
Aucune étude du carcinogénicité n'a été réalisée avec le blinatumomab.
Toxicité de reproduction et toxicité sur le développement
Une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a montré aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. La molécule murine de substitution a traversé la barrière placentaire et les fœtus ont été exposés à des concentrations faibles, mais encore potentiellement actives sur le plan pharmacologique. Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes. Les effets hématologiques n'ont cependant pas été évalués chez les fœtus. Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité de 13 semaines menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception des poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
Stabilité
Flacons non ouverts
Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Après la sortie du réfrigérateur, les flacons non ouverts de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO peuvent être conservés jusqu'à 8 heures dans leur emballage d'origine à une température maximale de 27 °C (ne pas congeler).
Après reconstitution et dilution

Durée maximale de conservation de BLINCYTO après reconstitution*

Durée maximale de conservation de la poche à perfusion préparée contenant la solution pour perfusion de BLINCYTO

Conserver à une température max. de 27 °C**

2 °C – 8 °C

Conserver à une température max. de 27 °C**

2 °C – 8 °C

4 heures

24 heures

96 heures***

10 jours***

* Conserver BLINCYTO et la solution stabilisatrice de BLINCYTO à l'abri de la lumière.

** Ne pas congeler.

*** Si la poche à perfusion contenant la solution pour perfusion de BLINCYTO n'est pas administrée dans les délais indiqués pour la température correspondante, elle doit être jetée. Elle ne doit pas être remise au réfrigérateur.

Remarques concernant le stockage
Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO doivent être conservés au réfrigérateur (2–8 °C) dans leur emballage d'origine pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler.
Pour l'utilisation à domicile, stocker et transporter le produit dans un emballage à température contrôlée (2–8 °C). Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
Préparation aseptique
BLINCYTO ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens. Une manipulation dans des conditions aseptiques doit donc être assurée lors de la préparation de la perfusion.
Remarques concernant la préparation correcte
·Une solution stabilisatrice de BLINCYTO est fournie dans la boîte de BLINCYTO. Elle sert à tapisser l'intérieur de la poche à perfusion préremplie avant l'ajout de la solution reconstituée de BLINCYTO. La solution stabilisatrice de BLINCYTO ne doit pas être utilisée pour la reconstitution de BLINCYTO.
·Le volume total de la solution reconstituée et diluée de BLINCYTO est supérieur au volume qui doit être administré au patient (240 ml), afin de compenser le volume mort de la tubulure de perfusion et garantir que le patient recevra la dose complète de BLINCYTO.
·Lors de la préparation d'une perfusion, tout l'air présent dans la poche à perfusion doit être éliminé. Cela est particulièrement important en cas d'utilisation d'une pompe à perfusion ambulatoire.
·Utilisez les volumes spécifiques indiqués dans les instructions ci-dessous pour la reconstitution et la dilution, afin de minimiser les erreurs de calcul.
Autres remarques
·BLINCYTO est compatible avec les poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
·Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
Préparation d'une solution pour perfusion de BLINCYTO avec une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%
Des instructions spécifiques pour la reconstitution et la dilution sont disponibles pour chaque dose et durée de perfusion. Vérifiez la dose et la durée de perfusion de BLINCYTO prescrites et reportez-vous à la rubrique appropriée ci-dessous pour la préparation de la perfusion. Le tableau 2 contient les instructions pour la préparation de la perfusion pour les patients pesant au moins 45 kg. Les tableaux 3 et 4 contiennent les instructions pour la préparation de la perfusion pour les patients de moins 45 kg.
Suivez la procédure pour la reconstitution de BLINCYTO et la préparation d'une poche à perfusion. Celle-ci est mentionnée dans le tableau 4.
Tableau 2: Pour les patients pesant au moins 45 kg: Volumes pour la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), la solution stabilisatrice et la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion.

Solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (volume initial)

250 ml
(volume de surremplissage habituel de 265 à 275 ml)

Solution stabilisatrice

5,5 ml

Dose

Débit de perfusion

Débit de perfusion

BLINCYTO reconstitué
(nombre d'emballages)

9 µg/jour

24 heures

10 ml/heure

0,83 ml (1)

48 heures

5 ml/heure

1,7 ml (1)

72 heures

3,3 ml/heure

2,5 ml (1)

96 heures

2,5 ml/heure

3,3 ml (2)

28 µg/jour

24 heures

10 ml/heure

2,6 ml (1)

48 heures

5 ml/heure

5,2 ml (2)

72 heures

3,3 ml/heure

8 ml (3)

96 heures

2,5 ml/heure

10,7 ml (4)

Tableau 3: Pour les patients pesant moins de 45 kg: Volumes de la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion pour une dose de 5 µg/m2/jour.

Solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) (volume initial)

250 ml
(volume de surremplissage habituel de 265 à 275 ml)

Solution stabilisatrice

5,5 ml

Dose

Durée de la perfusion

Débit de perfusion

SC (m2)

Solution de BLINCYTO reconstituée (nombre d'emballages)

5 µg/m2/jour

24 heures

10 ml/heure

1,50-1,59

0,70 ml (1)

1,40-1,49

0,66 ml (1)

1,30-1,39

0,61 ml (1)

1,20-1,29

0,56 ml (1)

1,10-1,19

0,52 ml (1)

1,00-1,09

0,47 ml (1)

0,90-0,99

0,43 ml (1)

0,80-0,89

0,38 ml (1)

0,70-0,79

0,33 ml (1)

0,60-0,69

0,29 ml (1)

0,50-0,59

0,24 ml (1)

0,40-0,49

0,20 ml (1)

48 heures

5 ml/heure

1,50-1,59

1,4 ml (1)

1,40-1,49

1,3 ml (1)

1,30-1,39

1,2 ml (1)

1,20-1,29

1,1 ml (1)

1,10-1,19

1,0 ml (1)

1,00-1,09

0,94 ml (1)

0,90-0,99

0,85 ml (1)

0,80-0,89

0,76 ml (1)

0,70-0,79

0,67 ml (1)

0,60-0,69

0,57 ml (1)

0,50-0,59

0,48 ml (1)

0,40-0,49

0,39 ml (1)

72 heures

3,3 ml/heure

1,50-1,59

2,1 ml (1)

1,40-1,49

2,0 ml (1)

1,30-1,39

1,8 ml (1)

1,20-1,29

1,7 ml (1)

1,10-1,19

1,6 ml (1)

1,00-1,09

1,4 ml (1)

0,90-0,99

1,3 ml (1)

0,80-0,89

1,1 ml (1)

0,70-0,79

1,0 ml (1)

0,60-0,69

0,86 ml (1)

0,50-0,59

0,72 ml (1)

0,40-0,49

0,59 ml (1)

96 heures

2,5 ml/heure

1,50-1,59

2,8 ml (1)

1,40-1,49

2,6 ml (1)

1,30-1,39

2,4 ml (1)

1,20-1,29

2,3 ml (1)

1,10-1,19

2,1 ml (1)

1,00-1,09

1,9 ml (1)

0,90-0,99

1,7 ml (1)

0,80-0,89

1,5 ml (1)

0,70-0,79

1,3 ml (1)

0,60-0,69

1,2 ml (1)

0,50-0,59

0,97 ml (1)

0,40-0,49

0,78 ml (1)

Tableau 4: Pour les patients de moins de 45 kg: Volumes de la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion pour une dose de 15 µg/m2/jour.

Solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) (volume initial)

250 ml
(volume de surremplissage habituel de 265 à 275 ml)

Solution stabilisatrice

5,5 ml

Dose

Durée de la perfusion

Débit de perfusion

SC (m2)

Solution de BLINCYTO reconstituée (nombre d'emballages)

15 µg/m2/jour

24 heures

10 ml/heure

1,50-1,59

2,1 ml (1)

1,40-1,49

2,0 ml (1)

1,30-1,39

1,8 ml (1)

1,20-1,29

1,7 ml (1)

1,10-1,19

1,6 ml (1)

1,00-1,09

1,4 ml (1)

0,90-0,99

1,3 ml (1)

0,80-0,89

1,1 ml (1)

0,70-0,79

1,00 ml (1)

0,60-0,69

0,86 ml (1)

0,50-0,59

0,72 ml (1)

0,40-0,49

0,59 ml (1)

48 heures

5 ml/heure

1,50-1,59

4,2 ml (2)

1,40-1,49

3,9 ml (2)

1,30-1,39

3,7 ml (2)

1,20-1,29

3,4 ml (2)

1,10-1,19

3,1 ml (2)

1,00-1,09

2,8 ml (1)

0,90-0,99

2,6 ml (1)

0,80-0,89

2,3 ml (1)

0,70-0,79

2,0 ml (1)

0,60-0,69

1,7 ml (1)

0,50-0,59

1,4 ml (1)

0,40-0,49

1,2 ml (1)

72 heures

3,3 ml/heure

1,50-1,59

6,3 ml (3)

1,40-1,49

5,9 ml (3)

1,30-1,39

5,5 ml (2)

1,20-1,29

5,1 ml (2)

1,10-1,19

4,7 ml (2)

1,00-1,09

4,2 ml (2)

0,90-0,99

3,8 ml (2)

0,80-0,89

3,4 ml (2)

0,70-0,79

3,0 ml (2)

0,60-0,69

2,6 ml (1)

0,50-0,59

2,2 ml (1)

0,40-0,49

1,8 ml (1)

96 heures

2,5 ml/heure

1,50-1,59

8,4 ml (3)

1,40-1,49

7,9 ml (3)

1,30-1,39

7,3 ml (3)

1,20-1,29

6,8 ml (3)

1,10-1,19

6,2 ml (3)

1,00-1,09

5,7 ml (3)

0,90-0,99

5,1 ml (2)

0,80-0,89

4,6 ml (2)

0,70-0,79

4,0 ml (2)

0,60-0,69

3,4 ml (2)

0,50-0,59

2,9 ml (2)

0,40-0,49

2,3 ml (1)

Le matériel suivant est également nécessaire mais n'est pas inclus dans la boîte:
·Seringues stériles à usage unique
·Aiguille(s) 21-23 G (recommandées)
·Eau stérile pour préparations injectables sans conservateurs
·Poche à perfusion de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%;
·Pour réduire le plus possible le nombre de transferts aseptiques, il est recommandé d’utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 ml. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important, compris entre 265 et 275 ml. Les calculs de la dose de BLINCYTO sont basés sur un volume initial de 265 à 275 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%.
·Utilisez uniquement des poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA)
·Tubulure pour perfusion en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en EVA équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 μm.
·Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
Préparation de BLINCYTO
1.Utilisez une poche à perfusion préremplie avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables, qui contient habituellement un volume total compris entre 265 et 275 ml.
2.Afin de tapisser l'intérieur de la poche à perfusion, utilisez une seringue pour transférer en conditions aseptiques, 5,5 ml de solution stabilisatrice dans la poche à perfusion. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion afin d'éviter la formation de mousse. Eliminez le reste de la solution stabilisatrice.
3.Reconstituez un flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO, en utilisant une seringue contenant 3 ml d'eau pour préparations injectables. Lors de la reconstitution, injectez l'eau pour préparations injectables latéralement dans le flacon. Faites tourner doucement le contenu du flacon pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.
%1.
4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
5.A l'aide d'une seringue, transférez en conditions aseptiques la quantité nécessaire de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion (pour le volume de BLINCYTO reconstitué, se reporter aux tableaux 2 à 4). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Eliminez le reste du BLINCYTO reconstitué.
6.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion.
7.Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
8.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.
Pour les instructions concernant l'administration, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Numéro d’autorisation

65654 (Swissmedic).

Présentation

1 emballage contient 1 flacon de BLINCYTO (38,5 μg/flacon) et 1 flacon de solution stabilisatrice de BLINCYTO (10 ml). [A]

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Septembre 2018.
Version #200918

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